hjc黄金城高管齊聚首，恭賀廣州“仿製與創新”會議圓滿結束！

3月31日，“仿製與創新”-新藥研發趨勢與關鍵技術研討會在廣州華師粵海酒店圓滿落幕，會議由廣東省藥學會製藥工程專業委員會主辦，廣州市藥物一致性評價產學研創新聯盟，上海hjc黄金城生物醫藥股份有限公司，廣東省藥物一致性評價平台聯合協辦。

300多位藥物研發機構、科研院所、藥政管理等企事業單位同仁百忙中參會，現場座無虛席，會議邀請到廣東省藥學會秘書長鄭誌華，廣東食品藥品監督管理局注冊處處長方維，中科院上海藥物所陳凱先院士，hjc黄金城生物醫藥CEO陳春麟及多位高管等10多名業界知名專家針對新藥研發技術創新與產業發展、仿製藥質量一致性評價操作流程和技術要點、藥物安全評價等行業熱點話題進行多視角探討交流。

同時，會議現場還關於即將出台的廣東省藥物一致性平台——“開展人體生物等效性臨床研究專家共識”四項文件規範作了精彩介紹和激烈討論，此專家共識文件由廣東省食品藥品監督管理局、廣東省仿製藥一致性評價工作平台等完成製作，最晚4月份出台

專題一：創新藥研發趨勢和技術

 報告: 中國創新藥研發趨勢

▲陳凱先院士：上海科協主席，中科院上海藥物所院士、國家“重大新藥創製”科技重大專項技術副總師

最近幾年，全球製藥企業的研發投入逐年上漲，預計2014-2020年複合年增長率為2%。但新藥研發耗時長、花費大、臨床試驗成功率不高等仍是目前全球新藥研發麵臨的難題。陳院士認為，要提高研發成功率必須做到五個正確：正確的靶點、正確的人群、正確的組織暴露、正確的安全窗口以及正確的市場潛力。

他還提到，目前研發成功率最高的是血液病，達26.1%，而腫瘤反而墊底，僅為5.1%，臨床需求較為迫切的神經類、心血管類、精神類藥物研發成功率均不足10%。盡管熱門靶點研發失敗屢見不鮮，但以靶點為核心的新藥開發仍是趨勢。

陳院士表示，在國家“重大新藥創製”科技重大專項方麵，中國新藥專項已立項1641項，已安排的中央財政多達139億元。新藥的專項主要聚焦在創新品種、大品種改造、技術平台搭建、孵化基地建設和關鍵技術研發。

2015年中國上市藥企研發投入TOP10平均的研發投入強度為5.95%，而排在首位的恒瑞醫藥的研發投入占比為9.57%，比排在全球榜單第9名的拜耳高出0.33%。專項支持獲批上市的I類創新藥物數量是專項實施前的4.2倍，投入不到美國年新藥研發支出的1/4，短短8年時間便已推動了醫藥產業向創新、國際化轉型加速邁進。

麵對中國新藥研發存在的創新能力不足、頂層設計需要完善等問題，陳院士認為目前國家監管部門改革力度加強、新藥研發平台在不斷完善和風險投資開始追逐等可表明中國新藥研發正迎來新發展，中國是有實力實現從仿製藥走向創新、從製藥大國走向創新強國的戰略目標的。

 報告: 創新藥研發關鍵技術要點

▲陳煥明博士：上海hjc黄金城生物醫藥股份有限公司化學部副總裁

作為仿製藥大國，中國製藥產業發展長期陷入仿製藥的惡性循環，自主創新能力跟世界製藥巨頭差距懸殊，2015年至今國家對藥品審評審批進行的“換血”改革，使新藥研發“全球新”成為必然趨勢。放眼世界，創新逐步成為主流，陳煥明博士表示，中國藥企要走向世界就必須要突破現階段的仿製藥閉環邏輯，加強自主創新能力。自主創製新藥是醫藥產業做大做強的必由之路，全麵提高我國醫藥企業的技術創新能力，則是我國由“製藥大國”發展為“製藥強國”的關鍵所在。

陳博士表示，對比中美創新藥研發，我國的基礎研究薄弱，因此國內創新藥研發的重心多聚焦在模仿創新（me-too）上。針對我國眾多醫藥企業自主研發能力弱，創新藥研發與管理仿製藥化等現狀問題，陳博士建議：明確研發目標；理解研發的關鍵技術問題；進行深入的藥化、生物、藥動、藥理、毒理研究，實現me-better創新。Me-better更符合我國未來研發國情。

差異性是國際新藥研發的基本要求，歐美大量重磅藥來自於結構衍生的Me-better化合物，報告中，陳博士通過分析抗癲癇藥物-鉀離子通道開放劑瑞替加濱的案例，討論了研發Me-better創新藥的過程；同時也與參會者分享了研發First-in-class創新藥的經驗。

風險資本市場的快速發展，CRO等技術平台的不斷壯大，在逐步完善中國研發生態體係並推動其良性運轉。目前創新藥研發質量已大為提高，越來越得到國際認可，國際合作也越來越多；新藥創製格局正發生改變，中國創新藥研發必將成為全球研發的重要部分。

 報告: 改良型新藥非臨床安全評價

▲顧性初博士：上海hjc黄金城生物醫藥股份有限公司臨床前研究部副總裁

顧性初博士結合CFDA、ICH和FDA的有關指導原則，介紹了改良型新藥非臨床DMPK研究和安全評價研究的特點。顧博士認為改良型新藥非臨床DMPK研究和安全評價研究的特點就是注重比較，即和改良前品種的比較。

DMPK側重於血漿動力學參數比較，如光學異構體和消旋體之間、活性組份在成酯/改變劑型/改變給藥途徑以及組成複方製劑前後的比較。通過比較可以了解血漿暴露在改良前後是否發生變化以及它的變化是否引起安全方麵的擔憂，是否有必要通過安全評價進一步了解改良前後的安全性。同時，顧博士強調，關注血漿暴露需要同時兼顧藥物吸收的速率和程度，成酯藥物需要關注參與成酯組份的暴露。

安全評價側重於一般毒理學比較，關注重點是改良前後一般毒性表現是否有差異，這種比較對新複方意義更大，關乎能否通過比較，橋接使用單組份過往非臨床研究評價數據。報告中，顧博士重點介紹了新複方的三種種類安全評價設計，如反複給藥毒性試驗如何開展（動物種屬選擇、給藥途徑和給藥期限）；如何考慮開展遺傳毒性試驗；生殖毒性試驗如何開展（如項目的選擇、動物種屬選擇以及開展的條件和時機）。

開展安全評價同時需要開展衛星毒代動力學和伴隨毒代動力學研究。對改良型新藥的非臨床比較研究評價需遵循Case-by-case原則，使設計共性和特性兼備。

專題二：仿製藥研發關鍵技術

 報告: 仿製藥一致性評價國內現狀和關鍵技術

▲李國棟博士：上海hjc黄金城生物醫藥股份有限公司CMC副總裁

李國棟博士分析國內目前的仿製藥現狀時談到，美國仿製藥一致性評價的方法偏重於BE一致，日本一致性評價方法兼顧溶出曲線的擬合及生物等效性的重要性，中國仿製藥一致性評價方法起初偏重於溶出曲線的擬合，目前與美國的方法更相近。目前仿製藥企業麵臨的最大的挑戰是我國臨床機構資源嚴重緊缺，據統計，目前通過臨床機構資格複查的基地約239家，其中50%不承接項目，部分接創新藥項目，初步估計僅100家可承接BE項目，市場供不應求導致BE費用高達300萬。

李博士強調，仿製藥一致性評價研究的關鍵目標是要達到藥物穩定性優，可以放大生產，達到BE一致。麵對高額BE失敗風險，如何保證自製製劑質量，保證BE通過率，將是仿製藥企業的突圍重點。李博士結合自己20多年的製劑研發經驗總結了七項仿製藥質量一致性評價工作分析中的一些關鍵技術向與會者作了詳細解讀和分享，以期助力醫藥企業的仿製藥工作順利推進。內容包含文獻檢索，參比製劑的研究，處方前及處方研究，有區分力溶出曲線的開發，工藝研究，批量放大和BE研究。

報告中，李博士重點突出了三點內容，第一，有區分力溶出曲線的開發：有區分力溶出曲線是能揭示自製產品與參比製劑的溶出差異和自製製劑各處方之間溶出差異的溶出曲線，但不等於預示BE的溶出曲線，李博士借助hjc黄金城的蘋果酸舒尼替尼膠囊案例詳述了有區分力溶出曲線的開發思路及需要滿足的基本要求。第二，如何規避批量放大的風險？通過舉例鹽酸二甲雙胍骨架緩釋片項目案例，李博士給出了五點建議：1. 需技術人員在小試研究的初期工藝篩選時即把握是否能夠順利實現商業化生產；2. 工藝研究過程中對關鍵工藝參數進行全麵的考察；3. 小試到注冊批之間加過渡批次進行橋接；4. 以理論結合實際的方式對不同設備進行工藝參數的橋接；5. 中試前建立完善的中控質量標準（IPC spec）。第三，如何保證BE一致？溶出曲線一致不等於BE一致，在藥學研究過程中，雖更多條溶出曲線擬合，BE風險可能更小，但一致性評價有時限，不應過度追求多條溶出曲線的擬合，盲目拉長研究周期。自製產品的質量與參比製劑盡量全麵一致，並配合預BE研究才能提高BE的通過率。

 報告: 仿製藥質量一致性評價的BE豁免研究

▲楊勁博士：中國藥科大學教授

楊教授指出，人體生物等效性試驗豁免的邏輯包括了四點：1. 仿製藥和原研藥如果會有差別，就是發生在釋放和吸收環節；2. 如果快速釋放，一定時間(30分鍾)內釋放超過85%，則認為快於胃排空；3. 通常藥物在胃並不會被吸收；4. 即使30分鍾內釋放有差別，依然可以認為體內暴露水平會一致。

關於豁免是否會帶來風險，楊教授認為，人體中各種釋放/吸收的影響因素不會改變體外試驗的結論，能保證BE試驗等效。其實，如果仿製和原研的不穩定程度一樣，也是可以生物豁免的，但是因為無法證明不穩定程度一致，所以豁免條款裏麵排除了不穩定藥物的生物豁免。

生物豁免的本質，是依據體外數據可以合理推理出人體BE試驗會等效。按照目前嚴格的標準，FDA認為生物豁免並不會比BE試驗省錢和時間，有可能被生物豁免的藥物，生物不等效的風險本來就很小。另外，鑒於目前豁免的具體操作標準，還有待明確，楊教授建議企業等到豁免的具體細則落地了才來考慮是否要進行BE豁免。

 儀式: 贈紀念牌儀式

會議主辦方特別為每位演講嘉賓精心準備了紀念牌，在演講結束後由特邀嘉賓正式贈與以表謝意，並一起留下了難忘的合影：

▲左—右：王霆博士、陳春麟博士、陳凱先院士、鄭誌華秘書長合影

▲左—右：蔣晟博士與陳煥明博士合影

▲左—右：蔣晟博士與顧性初博士合影

▲：主辦方和李國棟博士（中）合影

▲左—右：楊勁博士和主辦方合影

 宣布: 人體生物等效性臨床研究專家共識介紹

會議當天下午，廣東省人民醫院醫學研究中心主任餘細勇主持了廣東省藥物一致性平台——“開展人體生物等效性臨床研究專家共識”介紹，共包含四項內容，據餘教授透露，文件經過先後討論修訂4次，目前已起草完成。會議現場，與會專家代表對四個規範進行了再次熱烈討論，具體公布日期暫定於今年4月份，將由廣東省食品藥品監督管理局進行統一安排。該平台為全省開放性平台，將助力該省藥物臨床試驗技術水平推向發展新高度。

一《I期生物等效試驗病床規範》

通過該規範，起草方希望廣東省內具有GCP認證的醫療機構有參照標準，可以建設符合規範的試驗病房。其主要從場地規劃、人員配備和試驗病房管理三個方麵進行規定，強調試驗病房區的封閉性、搶救和轉診能力等。

二《仿製藥一致性評價臨床試驗運行的規範》

該規範主要詳細地介紹了從項目開展的初步洽談到最後的結案整個運行過程的細節。

三《仿製藥一致性評價（BE）生物樣本分析規範》

該規範旨在加強藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室的管理，確保生物樣本分析數據的可靠性和準確性。適用於仿製藥一致性評價生物等效性試驗（BE）廣東地區分析實驗室的樣本管理、方法的建立和驗證和分析方案的製定、樣本分析和檢測報告等全過程。

四 《仿製藥一致性評價BE申辦方與CRO行業規範》

該規範從目的、範圍、責任與義務、申辦方或CRO的基本要求、CRO服務工作內容、CRO行為規範和職責，並附上了CRO質量管理體係和BE試驗核查要點的具體說明。