美研| 淺析ICH指導原則Q3C及未收錄殘留溶劑限度製定方法

ICH指導原則Q3C旨在介紹藥物中殘留溶劑在保證人體安全條件下的可接受量，建議使用低毒的溶劑，提出一些殘留溶劑毒理學上的可接受水平。

殘留溶劑定義為在原料藥或輔料的生產中以及製劑製備過程中使用或產生的有機揮發性化合物，由於殘留溶劑沒有治療益處，故應盡可能除去以符合相關質量要求。

圖1 ICH Q3C(R8) 雜質：殘留溶劑的指導原則

ICH指導原則Q3C適用於所有劑型和給藥途徑，其中藥物在短期使用或局部使用時，還允許存在更高的殘留溶劑水平，需要注意的是該指導原則不適用於臨床研究開發階段所使用新原料藥、輔料和製劑，也不適用於已上市的製劑。

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殘留溶劑分為I類溶劑（已知的人體致癌物，強疑似人體致癌物，以及環境危害物，應避免使用）、II類溶劑（非遺傳毒性動物致癌物質，或可能導致其他不可逆毒性如神經毒性或致畸性溶劑，可能有其他嚴重但可逆的毒性的溶劑，應限製使用）、III類溶劑（對人體低潛在毒性的溶劑，遺傳毒性呈陰性，無須製定基於健康的暴露限度，是低潛在毒性溶劑）以及沒有足夠毒理學數據的溶劑，在做殘留溶劑檢測時，需要計算對照品稱樣量等，可以根據下列表格進行計算，下列表格為最新殘留溶劑限度的匯總。

除了以上三類溶劑外，還存在一些沒有足夠毒理學數據的溶劑，故沒有PDE值，例如：1.1-二乙氧基丙烷、甲基異丙基酮、1.1-二甲氧基甲烷、甲基四氫呋喃、2.2-二甲氧基丙烷、石油醚、異辛烷、三氯乙酸、異丙醚、三氟乙酸等，這些殘留溶劑的限度需要利用科學文獻和毒理學數據來製定。

每日允許暴露量(PDE)定義為藥學上可接受的殘留溶劑攝入量，是由大多數相關動物研究中的未觀察到作用水平(NOEL)或觀察到作用的最低水平(LOEL)得出的，有了這個數據即可進行殘留溶劑的限度計算。

PDE的計算公式為：

由公式可知，NOEL是計算得到PDE的關鍵，通過一些毒理研究數據可以得到相關結果，所以殘留溶劑的控製策略首選NOEL的相關數據，根據ICH的相關內容，也可以使用LOEL來計算PDE，但是要根據作用的嚴重程度在計算時選擇合適的F5。

有時查詢相關數據還會查到NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)-未觀察到有害作用水平，Q3C限度製定方法的參考文獻WHO環境健康指南170中TDI（Tolerable Daily Intake）-每日允許攝入量是使用該數值計算得到，並且在ICH Q3D指導原則計算元素雜質的PDE時也明確指出可以使用該數值進行計算，關於他們的區別簡單來說，NOEL相當於未檢出，LOEL相當於檢出限以下的最大量，NOAEL相當於定量限以下的最大量，但是NOEL和NOAEL之間的界限較為模糊，在進行適當的評估後也可以使用該數值進行PDE的計算，但是，采用不同數據計算PDE時應選擇不同的F5進行校正。

有些老師會選用LD50進行計算，利用NOEL=LD50×50/2000（源自歐盟原料藥委員會發布的《原料藥工廠中清潔驗證指南》，2000為經驗常數）進行計算得到PDE，其實用此公式應用存在一定局限性，PDE針對的是起作用，可以認為是一種有效性，而LD50是一種毒性，屬於安全性範疇，二者沒有必然聯係。

圖2：不建議使用的限度製定方式

在清潔驗證指南2021版中也提到了，強烈建議限製使用LD50作為啟動點，因為對於長期影響的預測是不可信賴的。

圖3 源自：APIC清潔驗證指南2021版

同時LD50也具有很多局限性：

1、LD50值提供的有效信息較為有限。化學物質的單次大劑量急性毒性，使很多動物死於中樞神經係統及心血管功能障礙，不能很好的顯示出其毒作用特征。

2、LD50值不穩定，受多種因素影響。1977年歐洲共同體收集到的80個實驗室對5種化學物質的LD50值，結果能相差2~8倍。

3、急性毒性實驗所用劑量和臨床人用劑量差距較大，不能用急性毒性實驗來擬定人多臨床計量。

4、人和動物對藥物敏感性差距較大。以阿托品為例，小鼠的LD50值是人的致死量的250倍。

基於以上種種原因，不建議使用LD50值進行PDE的計算，在有其他相關研究的情況下，建議優先選用其他的數據。對於未收錄的殘留溶劑，首先建議查詢或預測其基因毒性，如果是基毒，那就是M7的範疇，可用TTC法等進行控製，如果不是基毒，首先建議采用NOEL計算PDE值，如果沒有相關數據，可以參照ICH Q3A(新原料藥中的雜質)或者結構類似物進行控製。

圖4 源自：ICH Q3C

這裏分享一些毒理數據查詢的網址供大家參考使用，在查詢相關毒理學數據時，建議首選官方的研究數據，其次選擇實驗設計及過程符合GLP或OECD指導原則的實驗得到的毒理數據，以上兩項都不滿足，選擇數據披露完整的key study得到的毒理數據。

相關數據查詢網站，輸入CAS號或者藥物英文名進行查詢

ToxInfo網站查詢：https://www.toxinfo.io

ToxInfo提供了對下列數據庫的免費訪問檢索：

HSDB、ChemIDplus、CTD、CPID、Haz-Map、IRIS、ITER、CCRIS、CPDB、GENE-TOX。通過數據庫得到TD50數據後，可以根據以下流程進行計算，得到該溶劑的限度。

其他數據庫：

https://www.epa.gov/iris

https://ntp.niehs.nih.gov/等

（撰稿：李墨；編審：畢增）