老藥新用肺癌靶向藥物將迎來2.1時代

背景技術

到目前為止，在癌症治療的技術領域中一共出現了三次曆史上的飛躍，第一次飛躍是從1943年開始，以各種細胞毒化療藥物為主要治療手段的1.0時代。第二次飛躍是從1990年開始研究，在2000年以後開始在臨床上使用，至今已得到廣泛應用的靶向藥物。隨著第一個抗癌靶向藥物伊馬替尼在市場和臨床實踐中的強勢表現，抗癌治療的2.0時代被揭開序幕。第三次飛躍是免疫療法的出現，這些藥物通過激活人體自身的免疫係統來對抗癌細胞，在晚期非小細胞肺癌的治療中，免疫治療將5年生存率從以前的4%提高到16%，而且免疫治療理論上對多種癌症有效，這也是被醫學界稱之為“神藥”的原因。
與化療藥物相比，靶向藥物可以選擇性的作用於癌細胞，避免化療藥物因作用於所有細胞(包括正常細胞和癌細胞)帶來的較強的毒副作用。在肺癌治療領域內，EGFR是首個被發現的高價值靶點，當人們發現表皮生長因子受體(EGFR)突變與肺癌腫瘤細胞增殖密切相關以後，非小細胞肺癌的精準治療時代正式開啟。之後，針對EGFR、ALK、MET、ROS1、BARF等靶點的肺癌藥物陸續被開發上市。尤其是針對EGFR的靶點藥物研究更是多點開花、遍地結果。一代藥物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代藥物有阿法替尼、達克替尼，三代藥物有奧希替尼。這些藥物無論是用於一線還是二線治療，均擊敗了基於鉑劑的雙藥化療等標準療法，療效和安全性方麵都具有充分的循證醫學證據(INTEREST、IPASS、FIRST SIGNAL、WJTOG3405、NEJ002、TOPICAL、TORCH、OPTIMAL、EURTAC、AURA、AURA2 、AURA3、FLAURA)。1至3代EGFR-TKI的反應率高達50-80%，奧希替尼更是各種光環傍身，由於首次解決了一、二代藥物獲得性耐藥的問題，成為美國FDA批準最快的抗癌藥物，在審批速度遠不及歐美國家的我國，更是創造了曆經7個月的審評時間就被CFDA批準上市的記錄，奧希替尼在出世以後更是橫掃千軍，2017 EMSO公開了奧希替尼與一線靶向標準療法(吉非替尼和厄洛替尼)頭對頭的研究結果，奧希替尼長達18.9個月的PFS以及更好的安全性(三級以上的不良事件發生率，奧希替尼34% VS 標準EGFR-TKI 45%)更是在醫學界備受矚目。目前，以上這些靶向藥物主要是應用於局部晚期(ⅢB期)和晚期(Ⅳ期)的非小細胞肺癌(這些靶向藥物在美國上市的時間和對應的靶點見表1)，早期、中期、中晚期的非小細胞肺癌仍然以術後輔助化療為主要治療手段，由於化療副作用很大，很多體力較弱患者很容易出現不耐受的情況。

老藥新用，肺癌靶向治療提前至II–IIIA期

對肺癌一定要先分期後治療，因為正確分期是正確診療的基礎，最新的肺癌分期仍然是基於TNM。肺癌可以分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期，按照臨床表現，早期(Ⅰ期)—有腫瘤，但無轉移、無浸潤；中期(Ⅱ期)—出現胸膜浸潤；中晚期(Ⅲ期)—出現頸部淋巴、縱膈淋巴、肺門淋巴等一處或多處轉移；晚期(Ⅳ期)—出現腦、骨、肝、腸等一處或多處轉移。由於複發率高，II–IIIA期非小細胞肺癌的5年生存率僅約40%，非小細胞肺癌術後的輔助化療雖然能夠延長生存，但是5年生存率僅僅延長5%，70-80%的患者並不能從輔助化療中獲益。
由於輔助化療獲益有限而且毒性較大，而EGFR突變頻率在亞洲人群中最高。基於此，研究者發起了多項術後靶向藥物輔助治療相關研究，但臨床研究的進展並不是一帆風順，早期開展的BR19試驗評估了吉非替尼在完全切除的IB期–IIIA期非小細胞肺癌的輔助治療效果，研究表明，與安慰劑相比，吉非替尼組的無病生存期和無進展生存率均未有所改善。另一項針對厄洛替尼的研究(RADIANT)得到了同樣的結果，RADIANT是一個國際多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照研究，患者為攜帶EGFR基因突變的完全切除的IB-IIIA期非小細胞肺癌。共有973個來自19個國家204個中心的完全切除腫瘤的病人，患者以2:1的比例被分配到厄洛替尼組(150毫克，每日一次)或安慰劑組，連續給藥2年。分層因素包括腫瘤分期、組織學、既往輔助化療、吸煙狀況、EGFR擴增狀態和國家。主要終點是無病生存期(DFS)；次要終點為總生存期(OS)和EGFR突變的腫瘤患者的DFS和OS。在DFS方麵，厄洛替尼組和安慰劑組無統計學差異，在EGFRm陽性組，雖然厄洛替尼DFS數據更優(中位數，46.4 v 28.5個月；風險比，0.61；95% CI，0.38到0.98；P=0.39)，但無統計學意義，總生存的數據尚未成熟。EGFRm陽性的患者需要做進一步評估。
在經曆了前方的幾次失敗以後，研究者們駐足反思，再次上路。後續的研究發現，吉非替尼作為術後輔助治療，療效優於基於鉑劑的雙藥化療標準療法。研究結果來自一項隨機、開放的三期臨床研究CTONG1104，對比了輔助吉非替尼治療和輔助長春瑞濱聯合順鉑治療兩者的療效。在這項研究中，共篩選483例患者，入組222例患者(55名不符合入組標準，206名是EGFR野生型或EGFR狀態不能通過中心實驗室測試確認)，以1:1的比例隨機分配到吉非替尼組(G組)和長春瑞濱聯合順鉑組(VP組)。中位隨訪時間為36.5個月(IQR23.8–44.8)。吉非替尼組的中位DFS(28.7個月[95% CI 24.9–32.5])明顯優於長春瑞濱聯合順鉑組(18.0個月[13.6–22.3]；風險比為0.60, 95% CI 0.42–0.87；p=0.0054)。安全性評估在隨機入組並至少接受過一次治療的患者中進行，G組(n=106)中，最常見的3級或3級以上的不良事件為丙氨酸轉氨酶和門冬氨轉氨酶升高(2%)，VP組無該不良事件。在VP組(n=87)中，最常見的3級或3級以上的不良事件是中性粒細胞減少(34%)，G組中性粒細胞減少為0，白細胞減少(VP組，16%與無，G組)，嘔吐(VP組，9% vs 0，G組)。嚴重的不良事件，7% (G組) vs 23% (VP組)。吉非替尼組無間質性肺病，無與治療相關的死亡事件。G組僅有5人不接受治療，VP組多達23人，吉非替尼的依從性明顯更好。
以上的數據均表明，對完全切除的II–IIIA期(N1–N2)EGFR突變的非小細胞肺癌患者，相比於長春瑞濱聯合順鉑輔助治療，吉非替尼輔助性治療的DFS明顯延長。而且毒性更小和生活質量明顯改善，輔助性吉非替尼已經成為一種非常有潛力的治療方法。然而，吉非替尼在24個月之後的獲益可能是有限的，總體生存數據尚未成熟。

肺癌靶向藥物迎來2.1時代

在非小細胞肺癌術後輔助治療中，DFS通常是最重要的療效指標。DFS被Ramaswamy等多名ASCO國際專家一致認為是比總生存期更關鍵的指標。而PFS則是晚期腫瘤療效評價的重要指標。CTONG1104是首個頭對頭三期臨床試驗並證明了：輔助治療完全切除的II–IIIA期(N1–N2) EGFR突變的非小細胞肺癌患者，與雙藥化療相比，吉非替尼在DFS延長、毒副作用降低、生活質量改善等方麵都具有明顯的優勢。筆者會繼續關注臨床試驗的進展情況。此外，其他EGFR-TKI在此方麵的研究也正在布線。如果CTONG1104研究的總生存數據並沒有顯示出兩組療法的差異。來自正在進行的ALCHEMIST (NCT02193282)和ADAURA (NCT02511106)試驗將會揭曉靶向藥物輔助治療是否可以帶來總生存獲益。總之，此項研究結果在肺癌靶向治療領域可謂是不小的突破，意味著EGFR-TKI靶向藥物可擴展用於更多EGFR突變的非晚期肺癌群體，其2.1時代即將到來。

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