哪些因素影響癌症免疫療法的療效？

癌症免疫療法就是通過重新啟動並維持腫瘤-免疫循環，恢複機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控製與清除腫瘤的一種治療方法，包括單克隆抗體類免疫檢查點抑製劑、治療性抗體、癌症疫苗、細胞治療和小分子抑製劑等。近幾年，癌症免疫療法的好消息不斷，目前已在多種腫瘤如黑色素瘤，非小細胞肺癌、腎癌和前列腺癌等實體瘤的治療中展示出了強大的抗腫瘤活性。癌症免疫療法由於其卓越的療效和創新性，在2013年被《科學》雜誌評為年度最重要的科學突破。

不過，癌症免疫療法僅對部分患者有效果。近年來，科學家們先後發現很多因素影響癌症免疫治療效果，比如腸道細菌的組成；樹突細胞的抗原呈遞能力；T細胞的增殖能力；特定的免疫細胞類型，如骨髓衍生性抑製細胞、調節性T細胞（Treg）、天然T細胞和CD14+CD16-HLA-DRHi免疫細胞；染色質重塑複合物缺乏；HLA基因型；等等。基於此，小編針對這方麵近年來取得的進展，進行一番梳理，以饗讀者。

1、利用模擬抗原呈遞細胞的生物材料支架促進T細胞高效增殖

doi:doi:10.1038/nbt.4047

免疫學家和腫瘤學家正在利用過繼細胞轉移技術，操縱人體的免疫係統來抵抗癌症和其他疾病。在正常的免疫反應中，一種被稱作T細胞的白細胞經另一種被稱作抗原呈遞細胞（APC）的免疫細胞的指導後擴大它們的數量，並且保持存活。過繼細胞轉移程序正是在培養皿中模擬這一過程，即從患者身上取出T細胞，讓它們繁殖，有時對它們進行基因修飾，然後將它們移植回患者體內，這樣它們就能夠找到並殺死癌細胞。然而，這些程序通常需要數周的時間才能產生大批量的治療性T細胞，其中這些T細胞的數量是非常龐大的，而且它們的活性要足以消除它們的靶細胞。

如今，在一項新的研究中，由美國哈佛大學懷斯生物啟發工程研究所和約翰-保爾森工程與應用科學學院的David Mooney教授領導的一個研究團隊報道了一種基於替代材料的T細胞擴增方法，這可能幫助克服這些障礙。利用一種模擬APC的生物材料支架，這些研究人員實現了比現有方法更好地促進小鼠和人類原代T細胞增殖；並且他們在經過表達嵌合抗原受體的T細胞（CAR-T細胞）治療的小鼠淋巴瘤模型中證實了這種方法的潛力，其中這些CAR-T細胞經過基因改造後靶向破壞淋巴瘤細胞。相關研究結果於2018年1月15日在線發表在Nature Biotechnology期刊上，論文標題為“Scaffolds that mimic antigen-presenting cells enable ex vivo expansion of primary T cells”。

為了設計一種模擬APC的支架，這些研究人員首先將白細胞介素2（IL-2）---一種由APC產生的因子，能夠延長相關的T細胞存活---裝載在微小的介孔矽棒（mesoporous silica rods, MSR）中。他們隨後利用形成薄薄的類似於APC的外膜的支撐性脂質雙層（SLB）的脂質包被MSR，接著利用一對激活T細胞的抗體對這種支撐性脂質雙層進行功能化處理，這樣這些抗體在脂質層中移動並且能夠結合T細胞表麵上的受體/輔助受體分子。在培養基中，三維支架通過MSR沉降和隨機堆積而自發形成，並且產生足夠大的孔從而允許T細胞進入、移動和聚集，從而提供讓它們增殖的信號。

在進行一係列的並行比較中，Mooney團隊證實模擬APC的支架的性能優於商業上可獲得的增殖珠（Dynabeads），這些增殖珠當前用於臨床過繼細胞轉移方法中。論文第二作者、Mooney 實驗室研究生David Zhang 說，“在單劑量注射中，APC模擬支架導致小鼠和人類的原代T細胞增殖增加了2～10倍。另一個優勢是，APC模擬支架能夠讓我們調整在想要的免疫反應中發揮不同作用的T細胞亞群的比例，在未來這可能會增加它們的功能。”

2.抗原呈遞細胞中的PD-L1表達或可預測哪些患者受益於癌症免疫治療

doi:10.1172/JCI96113

在一項新的研究中，Zou和同事們針對這個問題提供一個重要的線索。相關研究結果於2018年1月16月在線發表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標題為“Host expression of PD-L1 determines efficacy of PD-L1 pathway blockade–mediated tumor regression”。
這些研究人員研究了患有結腸癌、卵巢癌、黑色素瘤和肺癌的小鼠，以便理解蛋白PD-L1的表達如何影響對PD-L1阻斷作出的反應。這是免疫治療藥物的關鍵靶標。他們發現了抗原呈遞細胞---在腫瘤微環境和附近的淋巴結中發現的巨噬細胞和樹突細胞---中的一個關鍵環節。
在這項新的研究中，這些研究人員研究了來自接受免疫療法治療的黑色素瘤和卵巢癌患者的組織樣本。在這兩種癌症中，他們發現表達PD-L1的抗原呈遞細胞所占的比例與對治療作出的客觀臨床反應之間存在著關聯。

3.促進癌症治療的新型免疫療法

doi:10.1038/nmeth.4579

最近，來自EPFL的研究者們構建出了一種新的分子，該分子能夠幫助免疫係統識別以及殺傷腫瘤細胞。相關結果發表在最近一期的《Nature Methods》雜誌上。

來自EPFL的研究者們設計出了人工的受體分子EVIR（extracellular vesicle-internalizing receptors），這一設計能夠確保樹突狀細胞選擇性地捕獲符合患者體內實際情況的抗原分子。首先通過吧EVIR嵌入到樹突狀細胞中，讓其識別'外泌體'中的蛋白質。

通過成像的手段，作者發現EVIR能夠促進腫瘤抗原從外泌體表麵向樹突狀細胞膜上轉運。基於上述結果，作者認為這一發現為設計更為高效的腫瘤免疫療法提供了新的方向。

4.新型免疫療法增強人體殺死癌細胞的能力

doi:10.1016/j.cell.2017.12.026

如今，在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學的研究人員報道了一個避開癌症的保護性屏障而使得免疫細胞更容易完成它們的工作的方法。這種方法著重關注被稱作骨髓衍生性抑製細胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）的免疫細胞，並且似乎能夠破壞小鼠中的多種不同的癌症類型。再者，來自這種治療方法的首個臨床試驗的結果揭示出它有效地激活殺死癌細胞的免疫細胞。相關研究結果於2018年1月11日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“LXR/ApoE Activation Restricts Innate Immune Suppression in Cancer”。

當這些研究人員發現了激活ApoE表達的藥物在那些具有健康免疫係統的小鼠中比在那些沒有健康免疫係統的小鼠中能夠更加有效時，事情就開始變得更加有趣了。除了抗腫瘤轉移作用之外，這些藥物似乎通過降低這些小鼠中的MDSC水平來影響免疫反應，並因此激活抗腫瘤的T細胞，隨後這些T細胞能夠破壞癌症。論文第一作者、Sohail Tavazoie實驗室訪問科學家Masoud Tavazoie說，“這些發現提示著激活ApoE通路可能增強抵抗癌症的免疫反應。”
在當前的這項新的研究中，這些研究人員給予患有不同類型癌症的小鼠一種被稱作RGX-104的化合物，其中已知這種化合物誘導身體產生ApoE。經證實這種化合物高效地抵抗多種腫瘤類型，特別是肺癌、腎癌、卵巢癌和乳腺癌，以及黑色素瘤和膠質母細胞瘤。它殺死了這些小鼠中的MDSC，而且他們證實殺死這些細胞允許其他的免疫細胞進入和摧毀癌症。

5、特定腸道共生細菌能夠提高癌症免疫療法的治療成功率

doi:10.1126/science.aao3290; doi:10.1126/science.aar2946

基於抗PD-1抗體的免疫療法已經對癌症治療產生重大影響，但是僅讓一部分患者受益。導致不同患者之間出現不同治療反應的一個原因可能是患者的不同的微生物組組成。在臨床前小鼠模型中已經證實，微生物組組成影響抗腫瘤免疫反應和免疫治療的療效。Vyara Matson等人通過將針對選定細菌的16S核糖體RNA基因測序、宏基因組鳥槍法測序和定量聚合酶鏈式反應整合在一起，分析了來自接受免疫療法之前的轉移性黑素瘤患者的基準糞便樣品。這些作者們觀察到共生微生物組成與臨床反應之間存在著顯著的關聯性。在對免疫療法作出反應的轉移性黑素瘤患者中更為豐富的細菌物種包括長雙歧杆菌（Bifidobacterium longum）、產氣柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcus faecium）。將來自對免疫療法作出反應的轉移性黑素瘤患者的糞便材料移植到無菌小鼠中能夠更好地控製腫瘤、增強T細胞功能和實現更大的抗PD-L1抗體藥物的療效。這些的研究結果提示著共生微生物組（commensal microbiome）可能對人類癌症患者的抗腫瘤免疫反應產生著重要的影響。

6.腸道細菌影響免疫療法抵抗上皮性腫瘤的效果

doi:10.1126/science.aan3706; doi:10.1126/science.aar2946

在一項新的研究中，來自法國的一個研究團隊分析了249名接受了抗PD-1免疫治療的肺癌、腎癌等多種上皮性腫瘤的患者，其中有69名患者在免疫治療開始之前或剛開始時，接受了抗生素治療 。他們發現這些接受抗生素治療的患者對這種免疫治療藥物產生原發耐藥性，很快就出現癌症複發，而且具有更短的存活期。這就說明抗生素治療極大地影響免疫治療的效果：抗生素抑製這種免疫治療藥物給晚期癌症患者帶來的臨床益處，而且這種原發性耐藥是由於異常的腸道微生物組組成導致的。相關研究結果於2017年11月2日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors”。

為了尋找其中的因果機製，這些研究人員對這種免疫療法作出反應的癌症患者和未作出反應的癌症患者的腸道微生物組進行比較。他們發現一種被稱作Akkermansia muciniphila的有益細菌的 相對豐度與癌症患者對這種免疫療法作出的臨床反應相關聯。在此之前，人們已發現這種細菌具有預防肥胖和糖尿病的作用。在這項新的研究中，他們發現它能夠增強這種免疫療法的效果。 隨後，這些研究人員將來自對這種免疫療法作出反應的癌症患者和未作出反應的癌症患者的糞便微生物組移植到無菌的或者接受抗生素治療的小鼠體內，發現那些接受來自對這種免疫療法作 出反應的癌症患者的糞便微生物組移植的小鼠對這種免疫療法作出的反應得到更好的改善。此外，那些接受未作出反應的癌症患者的糞便微生物組移植的小鼠口服這種有益細菌補充劑後也能 夠通過將CCR9+CXCR3+CD4+ T細胞招募到腫瘤床中，以一種依賴於IL-12的方式恢複對這種免疫療法作出的反應。這些結果再次表明腸道微生物組調節著癌症免疫療法的效果。

7.腸道細菌調節黑色素瘤對免疫療法作出的反應

doi:10.1126/science.aan4236; doi:10.1126/science.aar2946

在一項新的研究中，來自美國德州大學MD安德森癌症中心的研究人員報道生活在人腸道中的細菌能夠如何影響癌症對免疫療法作出的反應，這為改進治療的研究開辟新的途徑。相關研究結果 於2017年11月2日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”。 通過分析轉移性黑色素瘤患者的 糞便樣品來評估這些患者的腸道微生物組，這些研究人員發現如果這些患者含有更加多樣化的腸道細菌群體或者大量的某些細菌，那麽他們接受抗PD1免疫檢查點阻斷治療後能夠在更長的時間 內控製他們的疾病。

免疫檢查點阻斷藥物會激活人體自身的免疫係統來攻擊癌細胞，從而讓大約25%的轉移性黑色素瘤患者受益，但是這些免疫治療反應並不總是持久的。為了評估腸道微生物組的影響，Wargo和 同事們分析了接受抗PD1免疫治療的患者的糞便樣品和口腔拭子（buccal swab），其中口腔拭子是來自臉頰內的組織樣品，而抗PD1免疫治療阻斷T細胞表麵上的對免疫係統起著抑製作用的PD1 蛋白。他們開展16S rRNA測序和全基因組測序來確定口腔拭子和糞便微生物組的多樣性、組成和功能潛力。

結果表明對抗PD1免疫治療作出反應的患者（腸道中具有較高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平）具有更多的T細胞進入到腫瘤中和更高水平的殺死異常細胞的循環T細胞。那些具有更高擬 杆菌水平的患者具有更高水平的循環調節性T細胞、髓源抑製性細胞（myeloid derived suppressor cells）和減弱的細胞因子反應，從而抑製抗腫瘤免疫反應。

最後，這些研究人員通過糞便微生物組移植（fecal microbiome transplant, FMT）將來自對抗PD1免疫治療作出反應的患者和不作出反應的患者的糞便微生物組移植到無菌的小鼠中。那些接 受來自作出反應的患者的糞便微生物組移植的小鼠具有顯著下降的腫瘤生長和更高水平的有益T細胞和更低水平的免疫抑製性細胞。當接受免疫檢查點阻斷治療時，它們也具有更好的治療結果 。

8.揭示出黑色素瘤抵抗免疫治療之謎

doi:10.1126/science.aao1710

癌症科學家麵臨的一個緊迫的問題就是為什麽免疫療法在一些患者中取得了顯著的效果，但對大多數患者是沒有效果的。如今，來自美國達納-法伯癌症研究所的兩個研究小組獨立地發現了癌細胞中的一種影響著它們是否對被稱作免疫檢查點抑製劑的免疫治療藥物產生抵抗力或作出反應的遺傳機製。這些發現揭示出潛在的新型藥物靶標，並且有可能將免疫治療的益處延伸到更多的患者和更多的癌症類型。相關研究結果於2018年1月4日在線發表在Science期刊上，論文標題為“A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing”。

這個研究小組都發現了對免疫檢查點抑製劑的抵抗作用受到一組調節著DNA在細胞中如何包裝的蛋白發生的變化的嚴格控製。這組被稱作染色質重塑複合物的蛋白是SWI/SNF；它的組分是不同的基因編碼著的，其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是打開緊密纏繞的DNA片段，這就使得它的藍圖能夠被細胞讀取，從而激活某些基因表達。他們鑒定出SWI/SNF染色質重塑複合物的PBAF亞型參與抵抗免疫T細胞的殺傷作用。

當PBRM1基因在實驗中被敲除時，這些黑色素瘤細胞對T細胞產生的幹擾素-γ變得更加敏感，並且作為應答，產生招募更多的抵抗腫瘤的T細胞進入腫瘤中的信號分子。據這些研究人員所稱，PBAF複合物中的另外兩個基因ARID2和BRD7也在一些癌症中發生突變，而且這些癌症，如缺乏ARID2功能的黑色素瘤，可能也對免疫檢查點抑製劑作出更好的反應。

9.揭示轉移性腎癌抵抗免疫檢查點抑製劑治療機製

doi:10.1126/science.aan5951

對於癌症科學家來說，一個迫切的問題就是為什麽免疫療法在一些患者中取得了顯著的效果，但對大多數患者是沒有效果的。如今，來自美國達納-法伯癌症研究所的一個研究小組發現了癌細胞中的一種影響著它們是否對被稱作免疫檢查點抑製劑的免疫治療藥物產生抵抗力或作出反應的遺傳機製。這些發現揭示出潛在的新型藥物靶標，並且有可能將免疫治療的益處延伸到更多的患者和更多的癌症類型。相關研究結果於2018年1月4日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma”。

由Van Allen和Choueiri領導的一個研究小組尋求解釋為何一些患有轉移性腎透明細胞癌（clear cell renal cell cancer, ccRCC）的患者從阻斷PD-1檢查點的免疫檢查點抑製劑治療中獲得臨床益處，有時甚至是持久的臨床益處，而其他的患者則不會如此。

為了尋找ccRCC腫瘤中的影響免疫治療反應或抵抗性的其他特征，這些研究人員利用全外顯子組DNA測序技術分析了在一項臨床試驗中接受免疫檢查點抑製劑納武單抗（nivolumab）治療的35名ccRCC患者的腫瘤樣品。他們也分析了另一組63名接受類似藥物治療的轉移性ccRCC患者的樣品。

當對測序數據進行分類和細化時，這些研究人員發現受益於這種免疫治療藥物且具有更長的無進展生存期的患者是那些缺乏功能性PRBM1基因的患者。（大約41%的ccRCC患者具有非功能性的PRBM1基因）。這個基因編碼蛋白BAF 180，該蛋白是染色質重塑複合物SWI/SNF的PBAF亞型的一個亞基。PBRM1基因功能喪失導致ccRCC癌細胞增加表達其他的基因，包括參與免疫係統激活的基因通路IL6/JAK-STAT3。

10.患者HLA基因型影響免疫檢測點抑製劑的療效

doi:10.1126/science.aao4572

被稱作免疫檢測點抑製劑（immune checkpoint inhibitor）的新藥能夠恢複對癌細胞的識別，從而導致對許多癌症類型產生顯著的反應。但不是每名患者都會產生反應。在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學赫伯特-歐文綜合癌症中心和紀念斯隆-凱特琳癌症中心等研究機構的研究人員一直試圖理解其中的原因，最終發現患者自身的基因如何能夠在對免疫治療藥物作出的反應中發揮著作用。相關研究結果於2017年12月7日在線發表在Science期刊上，論文標題“Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy”。論文通信作者為紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Naiyer Rizvi博士和哥倫比亞大學赫伯特-歐文綜合癌症中心的Timothy Chan博士。

涉及的基因屬於人白細胞抗原（HLA）係統，即一種編碼著免疫係統用來識別哪些細胞屬於自身哪些細胞不屬於自身的蛋白的基因複合體。HLA基因具有很多可能的變異，從而允許每個人的免疫係統對各種各樣的外來入侵者作出反應。HLA係統將病毒或腫瘤的片段帶到細胞的表麵上，從而使得該細胞能夠被免疫係統破壞。

這項新的研究探究了1535名接受免疫檢查點抑製劑治療的癌症患者，並發現具有更多的HLA基因版本（即具有更大的HLA基因多樣性）對這種治療更好地作出反應。

這項研究也證實具有較低的HLA多樣性和較少的腫瘤突變的癌症患者並不那麽好地對免疫檢查點抑製劑作出反應。Rizvi博士和Chan博士之前一起證實細胞遭受損傷的程度和類型與對這些藥物作出的反應存在著關聯（Science, 03 Apr 2015, doi:10.1126/science.aaa1348），而這項新的研究則將患者的HLA與腫瘤遺傳密碼關聯在一起。

11.罕見免疫細胞影響癌症免疫治療效果

doi:10.1126/sciimmunol.aan4631

天然T細胞在癌症發生過程中的功能並不清楚，部分原因是由於效應T細胞能夠直接調控腫瘤免疫反應的進程，因此研究者們將更多的精力放在後者上麵，此外，天然T細胞在腫瘤微環境中的比例很少。

在最近這項發表在《science Immunology》雜誌上的一篇文章中，作者等人發現腫瘤的代謝過程會影響天然T細胞的活性。腫瘤細胞往往需要大量的葡萄糖，而葡萄糖的代謝會產生乳糖。乳糖對於天然T細胞的功能具有負麵的租用。一旦乳糖水平過高，T細胞將會受到嚴重的損傷，甚至導致死亡。

目前，預測癌症免疫治療效果的研究重點都在記憶T細胞以及效應T細胞上，而這一新型的研究在提供了另外的可能。

12.特定免疫細胞活性能夠限製免疫療法的效果

doi:10.1038/ni.3868

最近，研究者們發現了一類關鍵免疫細胞的特殊功能，或許能夠解釋癌症免疫療法的局限性。

Treg細胞是免疫係統中起著抑製免疫反應活性的作用。在正常情況下，T細胞能夠抵抗外界侵染，而在任務完成之後，Treg細胞則會釋放信號終止免疫反應。癌症的免疫治療是通過提高免疫係統的活性來抵抗癌症，而Treg抑製免疫細胞的活性則能夠限製癌症免疫療法的效果。然而，臨床試驗表明單純地清除體內的Treg細胞並沒有增強癌症免疫療法的效果，而其中的原因而並不清楚。

根據最近發表在《Nature Immunology》雜誌上的一篇文章，作者認為清除Treg細胞並不等於阻止了它們所有的抑製活性。當Treg細胞死亡的時候，它們不僅不會失效，而且會變得更加有抑製能力，因此細胞死亡後整個免疫抑製的機器仍在運轉。

而最近這項研究則表明，當Treg細胞死亡之後，他們仍會釋放出大量的小分子代謝產物 ATP，常規情況下ATP能夠幫助機體供能，而死亡後的Treg細胞則會快速地將ATP轉化為腺嘌呤，腺嘌呤進一步靶向T細胞表明的一類受體，進而影響T細胞的正常功能。

13、腫瘤免疫治療有沒有效？看看這個標記物就知道！

doi:10.1038/nm.4466

目前，免疫治療可以有效治療黑素瘤和肺癌，這種方法主要通過使用機體正常情況下用於檢測病原體和有害物質的免疫係統的功能達到腫瘤靶向治療的目的。研究人員可以用特殊的抑製劑激活免疫細胞，使它們找出腫瘤細胞並清除它們。這種方式可以使原本很弱的免疫反應爆發，甚至可以檢測和清除轉移性癌細胞。免疫治療可以控製50%的病人的腫瘤進展，甚至可以治愈癌症。 但是有一半的病人不但對免疫治療無反應，還要遭受免疫治療帶來的副作用。來自蘇黎世大學和蘇黎世大學醫院的一組研究人員使用了新方法以找出哪些病人可能對免疫治療產生陽性反應。研究人員現在可以找出血液中預測免疫治療是否有效的生物標記物。

分析細胞之後，研究人員與瑞士生物信息研究所的研究人員一起分析了數據，以找出可以預測治療效果的分子模式。“令人驚訝的是，我們在免疫治療之前就觀察到血液中存在微弱的抗癌免疫反應，我們發現這個分子模式是CD14+CD16-HLA-DRHi免疫細胞，”Burkhard Becher說道。為了方便鑒定，生物標記物應該容易檢測，而事實上傳統的方法就可以在數秒內分析超過30個人的血液樣品。