抗體專利保護是大事兒（一）

賽諾菲/再生元將不能在美國市場生產及銷售Praluent。不過鑒於該禁製令對公眾和廠家的巨大影響，法院決定延遲30天執行，讓被告有機會上訴以及讓聯邦巡回法案加速審查這項裁決，或者與原告達成合適的商業解決方案。

1. PCSK9抗體

賽諾菲/再生元的Praluent（Alirocumab）和安進Repatha（Evolocumab）同為PCSK9抑製劑，可防止PCSK9降解低密度脂蛋白受體（LDLR），進而最終降低血液中的低密度脂蛋白（LDL）。兩者曾分別於2015年7月和8月先後被FDA批準用於高風險人群（如家族性高膽固醇血症、他汀不耐受等）控製LDL水平。

PCSK9抗體被認為是極具潛力的降脂藥物，盡管Repatha、Praluent上市以來銷售放量緩慢，但不影響安進和賽諾菲為此展開激烈競爭。先是賽諾菲用一張花費6750萬美元買來的優先審評券搶先1個月上市，然後是安進圍繞表位專利對賽諾菲窮追猛打。

2.  專利爭端始末

2014年10月17日，安進控告賽諾菲/再生元的Praluent侵犯了其Repatha三項專利權（專利號為No.US8563698，US8829165和US8859741）
2016年2月22日，賽諾菲/再生元承認侵犯了安進專利中聲稱的某些權利要求
2016年3月8日，雙方的焦點在於安進專利中聲稱的某些權利要求是否有效
2016年3月16日，陪審團裁定安進專利中聲稱的權利要求有效
2016年3月23-24日，法院聽取了原告申請對Praluent實施永久禁製令所提供的證據
2017年1月5日，法院宣布對Praluent實施永久禁製令，不能在美國市場生產及銷售Praluent，並決定延遲30天執行

3. 安進專利布局

專利爭端涉及PCSK9結合表位的保護而非傳統的抗體結構

此次涉及爭端的三項專利US8563698，US8829165和US8859741均來自於2009年2月26日安進以WO2009026558通過PCT途徑全球申請，目前該母核專利在美國除此三項專利外還有9項授權專利，同時該母核專利目前在中國有三項正在申請中，僅有一項於2014年06月25日得到授權。這一係列專利主要對PCSK9抗體的序列、抗原表位和適應症等進行了保護。
當年Amgen在做PCSK9的抗體時候，用了全長的蛋白去免疫小鼠或者去抗體庫篩選抗體，通過功能性篩選到了一些中和活性單抗。然後，將這些功能性單抗的識別位點，通過共結晶給找了出來，然後申請了功能性表位氨基酸的專利。
專利在抗體領域占據很重要的地位，以往，抗體的專利主要涉及到其結構序列及靶原結合位點的保護，安進的專利則拓展至表位的保護，延伸了專利保護範圍，給後來者製造了專利障礙。若表位的保護成為一種潮流，可以預計以後市場上難以出現bio-too抗體（專利挑戰的難度可想而知），即使有也要借助結構生物學花費很多功夫來避開被保護的表位。
 
hjc黄金城技術團隊建立了成熟的結構生物學研究平台，作為國內較早一批建立的基於蛋白質晶體學結構的新藥研發綜合服務平台，已被上海市政府認定為重要新藥研發平台，有著超過10年的成熟研發經驗，可以在抗體專利保護或是否侵權方麵祝您一臂之力。

4. 編後記

 
賽諾菲/再生元與安進的專利糾紛基本告一段落，雖然賽諾菲/再生元聲稱安進的專利無效並進行上訴，但劇情反轉的可能性不大。賽諾菲/再生元可出的牌可能隻剩公眾利益了，但折中的方案是雙方達成和解，收取一定的賠償費用及專利使用費，最終結果一個月後見分曉。輝瑞的PCSK9抗體bococizumab三期完成後卻意外終止，除了免疫原性的原因之外可能也有專利侵權方麵的考慮。

hjc黄金城生物部副總監王濤博士

王濤博士是hjc黄金城結構生物學技術研究服務平台的主要負責人，曾於2012年在德國馬普生物物理研究所Prof. Dr. Hartmut Michel（1988年的諾貝爾獎獲得者）的實驗室獲得生物化學博士學位，目前所做課題涉及可溶性蛋白以及膜蛋白。2004-2007年間，在中國科學上海生命科學研究院進行碩士學習，期間，解析了2個可溶性功能蛋白的結構。隨後，到德國馬普生物物理所從事膜蛋白功能與結構的研究，係統地學習了各種膜蛋白結構與功能的研究方法並喜獲了2個膜蛋白晶體，其中一個分辨率達到1.8 Å。2012年王濤博士加入hjc黄金城，迄今為止，已表達純化了數百個蛋白，完成了近百個結構解析。
 
Dr. Tao Wang obtained his Ph.D. inbiochemistry from Max-Planck-Institute for Biophysics, Germany. The projects hejoined are from functional soluble proteins to membrane proteins. He startedhis crystallography career from 2004. From 2004 to 2007 he studied in ShanghaiInstitutes of life Science, Chinese Academy of Science. During that time, hedetermined two functional protein structures. From 2007 to 2012 He joined Prof.Dr. Hartmut Michel’s lab and focused on the projects related the structure andfunction of membrane proteins. He got two membrane protein crystals and onediffracted to 1.8 Å. 2012，he joined in Medicilon. Untill now, he and his group purifiedhundreds of protein and solve hundred structure.
E-mail：twang@medicilon.con.cn