多肽藥物如何助力多種疾病的治療？

多肽（peptides）分子由於具有高親和力、高選擇性、低毒性、易於合成等優點，使其成為了理想的藥物分子；而科學家們也基於多肽分子開發出了能夠治療多種疾病的新型多肽藥物，本文中，小編對近年來多肽藥物治療疾病的研究進展進行了整理，分享給大家！

【1】Cancer Cell：華人科學家開發多肽藥物可精準治療前列腺癌

DOI：10.1016/j.ccell.2017.02.017
在最近發表在國際學術期刊Cancer Cell上的一項新研究中，來自密歇根大學的研究人員開發了一種新治療策略，可以靶向大約一半前列腺癌中都會發生的基因變異。
當TMPRSS2和ERG這兩個基因在染色體上發生重定位並且融合在一起，就會開啟前列腺癌發育。但是開發靶向ERG的小分子抑製劑一直存在很大挑戰性。
在這項研究中，研究人員利用大分子多肽來靶向ERG，他們在細胞係和動物模型中證明這種方法可以有效靶向並促進ERG融合蛋白的降解，對細胞正常功能幾乎不會產生影響。
“靶向這個融合基因的表達產物是一個很大的挑戰。我們從另外一個角度解決了這一問題。”文章作者Arul M. Chinnaiyan這樣說道。

【2】武漢病毒所利用多肽抑製劑成功阻斷乙腦和寨卡病毒感染

doi：10.1016/j.antiviral.2017.02.009
乙腦病毒（Japaneseencephalitisvirus，JEV）和寨卡病毒（zikavirus，ZIKV）屬於黃病毒科黃病毒屬，是通過蚊蟲進行傳播的蟲媒病毒。JEV引起的乙型腦炎致死致殘率高，我國是乙腦的高發區，發病人數曾一度占世界總數的80%。目前JEV疫苗的使用在一定程度上減少了乙腦的發病率，但是對於已發病的患者，仍然沒有針對JEV的特效藥或治療手段。而ZIKV自2015年5月起，從巴西開始暴發並迅速向熱帶和溫帶地區蔓延。除了依靠蚊媒傳播外，ZIKV還可以在人與人之間通過性傳播或者母嬰垂直傳播，導致新生兒小頭畸形。2016年2月，世界衛生組織（WHO）宣布ZIKV疫情為"國際衛生緊急事件"，雖然在同年11月份WHO宣布解除警戒，但強調國際社會仍需做好與ZIKV打"持久戰"的準備。因此，尋找治療JEV和ZIKV感染的特效藥物是目前刻不容緩的任務。
黃病毒包膜蛋白E蛋白在介導病毒進入細胞過程中發揮重要作用。E蛋白分為三個結構域domain I，II，III，在domain III和跨膜域之間有一段由兩個α螺旋組成的莖區。在病毒囊膜與細胞膜融合的過程中，莖區發生回折，以類似"拉拉鏈"的方式填補於E蛋白domain II間隙，牽引病毒囊膜與細胞膜靠近，驅動膜融合的發生。

【3】Nature子刊：能有效應對耐藥菌的神奇多肽

doi：10.1038/srep35465
全球範圍內的抗生素濫用在最近受到了非常多的關注。由於過量使用抗生素，越來越多的細菌產生了抗藥性，從而造成了“超級細菌”的出現。與此同時，新型抗生素的研發並沒有能跟上細菌進化的速度。根據世界衛生組織的估計，到2050年，全球每年可能會有一千萬人死於耐藥細菌。
為了更新應對細菌的武器庫，一些科學家采取了不同的手段。他們不再發展改進傳統的抗生素，而是把目光轉向了一些天然的抗菌物質，它們中的一些是蛋白質的片段，稱之為多肽。近日，來自美國麻省理工學院、巴西巴西利亞大學和加拿大不列顛哥倫比亞大學的科研人員合作設計了一種抗菌多肽，它可以消滅包括耐藥菌在內的許多種細菌，這一成果發表在了Nature出版集團刊物《Scientific Reports》上。

【4】Nat Commun：科學家開發“超級”多肽將藥物送達腦損傷部位

doi：10.1038/ncomms11980
來自美國SanfordBurnhamPrebysMedicalDiscoveryInstitute的科學家們最近發表了一項最新研究進展，他們開發了一種用於創傷性腦損傷治療的新技術。相關研究結果發表在國際學術期刊Nature Communication上，該研究為將藥物送達腦部損傷部位提供了一種新方法。
在美國每年有大約250萬人因車禍，墜落或暴力因素遭受創傷性腦損傷。目前對於急性腦損傷的幹預方法主要通過降低顱內壓維持血流，但是至今沒有得到批準的藥物能夠阻止引起二次損傷的級聯事件的發生。
現在處於臨床前試驗階段用於減輕初始損傷後二次腦損傷的小分子化合物有一百多種，這些候選藥物能夠阻斷炎症，高水平自由基，神經元過度興奮以及細胞凋亡信號等引起二次損傷的事件的發生。

【5】J Immunol：合成多肽靶向CD36抑製炎症反應

doi：10.4049/jimmunol.1401028
載脂蛋白是一類與脂蛋白相互作用的蛋白質，它們能夠穩定脂蛋白的結構，同時介導受體依賴性的脂蛋白識別過程（例如低密度脂蛋白受體以及B型清道夫受體等）。栽脂蛋白A-I（ApoA-I）是高密度脂蛋白的主要組成成分，它對於膽固醇的反向轉運以及抗炎具有重要的作用。
過表達ApoA-I的小鼠體內高密度脂蛋白的水平有明顯升高，同時其慢性炎症以及心血管硬化的病情都會明顯減輕。這一效應部分依賴於ApoA-I能夠阻斷DAMP的信號轉導過程。此前研究發現，一類叫做“SAHP”的雙親性多肽（一種ApoA-I的類似物），能夠競爭性地與ApoA-I的多類受體結合，包括SR-BI、SR-BII以及CD36。由於SR-B廣泛表達在肺部表皮細胞以及巨噬細胞表麵， 因此其在急性肺病發病過程中可能具有重要的作用。進而，ApoA-I與SAHP對於表皮細胞的功能也可能具有一定的影響。

【6】Blood：多肽藥物有望同時治療罕見貧血和紅細胞增多症

doi：10.1182/blood-2015-10-676742
最近一項新研究發現一種叫做minihepcidins的人工合成多肽可能對兩種嚴重的血液疾病具有潛在治療作用，這兩種疾病分別是β-地中海貧血和真性紅細胞增多症。雖然這兩種疾病對紅細胞生成具有相反的影響，但是minihepcidins能夠幫助重新恢複正常的紅細胞水平，緩解脾髒異常增大。同時在β-地中海貧血症中，該藥物還可以控製鐵離子的過量積累，避免鐵離子過量造成的嚴重毒性作用。
"一種化合物同時治療兩種截然不同的疾病似乎違反我們的直覺，但是通過限製鐵離子吸收，這種化合物確實可以在動物模型體內將紅細胞水平正常化。如果這些臨床前結果能夠轉化到人類身上，將為這兩種血液疾病的治療提供新的治療選擇。"文章作者Stefano Rivella這樣表示，近日相關研究結果發表在國際學術期刊Blood上。

【7】Cancer Res：多肽藥物解除蛋白相互作用抑製癌細胞轉移

doi：10.1158/0008-5472.CAN-15-1680

近日，來自美國奧古斯塔大學的研究人員發現一個叫做WASF3的基因在癌細胞中持續表達，但在健康細胞中處於靜默狀態，該基因或成為降低癌細胞轉移能力的重要靶向目標。
之前研究發現WASF3蛋白能夠促進癌細胞侵襲，最近科學家們通過藥物阻斷該蛋白與另外一個幫助其維持功能的蛋白的相互作用，發現能夠抑製具有高度侵襲性的人類乳腺癌和前列腺癌細胞的轉移能力。
在這項發表在國際學術期刊cancerresearch上的最新研究中，研究人員證明阻斷WASF3與CYFIP1之間的相互作用能夠抑製WASF3的功能。CYFIP1能夠幫助穩定該蛋白複合體，隻有兩者結合在一起才能保持穩定。
該研究團隊2002年在一個患有神經母細胞瘤的兒童體內發現了該基因，他們當時懷疑WASF3在癌症轉移方麵可能發揮重要作用。後來他們在細胞中敲除了該基因發現能夠阻止癌細胞傳播，隨後他們又通過質譜技術發現WASF3能夠與CYFIP1發生相互作用，並得到穩定。

【8】新型多肽可治療心髒病發作和中風

中風、心髒病發作以及創傷性腦損傷看似關聯性並不大疾病，但其往往存在一些共同的病理學表現，而且最終引發的結果都一樣，即細胞死亡，而且患者往往會引發缺氧而引發機體損傷；在這些疾病中缺乏血液供應而受到影響的組織會開啟分子信號通路從而停止能量的產生，近日，來自班古裏昂大學的研究者在尋找humanin衍生物（humanin是一種神經保護因子）的同時，發現利用細胞中線粒體基因組編碼的一種天然多肽可以成功地阻斷了上述過程。
研究者AbrahamParola教授表示，當前研究為開發新型藥物療法來治療壞死相關的疾病，比如創傷性腦損傷、中風及心肌梗死提供了新的希望，而目前並沒有有效的療法來治療這些疾病。humanin衍生物可以通過中和因壞死引發的ATP水平的降低而發揮作用。文章中，研究者通過利用新發現的天然多肽類治療暴露壞死因子後的神經元細胞來檢測humanin類似物AGA(C8R)-HNG17和AGA-HNG的效率，實驗結果顯示是有效的。

【9】美國FDA授予Almac首創治療性多肽藥物ALM201治療卵巢癌的孤兒藥地位

原文出處：Almac Discovery is Granted Orphan Drug Designation for ALM201 Programme in Ovarian Cancer
AlmacDiscovery是一家總部位於北愛爾蘭的英國生物製藥公司，專注於發現和鑒別創新療法用於癌症的治療。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予其實驗性藥物ALM201治療卵巢癌的孤兒藥地位。
ALM201是一種首創的（first-in-class）治療性多肽，開發用於模擬體內自然產生的一種蛋白FKBPL的某些特性。ALM201的開發最初是基於Tracy Robson教授的研究工作，研究顯示FKBPL是一種自然分泌的蛋白，能夠影響多個重要的腫瘤生物學過程，包括癌症幹細胞和血管生成。
在體內和體外研究中，ALM201表現出極強的抗血管生成活性，抑製遷移、小管形成和微血管形成；在小鼠移植瘤模型中，ALM201被證明在低劑量的情況下就非常有效，並且不影響細胞增殖。
在美國，罕見病是指患病人群少於20萬的疾病類型，罕見病藥物研發方麵的激勵措施包括各種臨床開發激勵措施，如臨床試驗費用相關的稅收抵免、FDA用戶費減免、臨床試驗設計中FDA的協助，以及藥物獲批上市後為期7年的市場獨占期。

【10】Pharma Rev：魚類多肽或可有效治療心血管疾病

doi：10.1124/pr.114.009480
近日，發表在國際雜誌Pharmacological Reviews上的一篇綜述文章中，來自萊斯特大學的研究人員表示，來源於魚類機體中的多肽或可用於有效治療心血管疾病。
文章中，研究者DavidLambert表示，我們首次從硬骨魚中分離出了一種名為硬骨魚緊張肽II（UII），其可以激活一種名為UT的G蛋白偶聯受體，從而調節包括細胞內鈣質在內的一係列信號路徑的激活；更有意思的是這種多肽可以收縮血管。
研究者發現，UII可以調節包括心血管係統、腎髒及中樞神經係統在內的一係列係統的生物學活性。