生物類似藥迎來新時代！中國六大單抗類似藥研發者誰先勝出？

2016年，全球排名10大藥品中7個生物藥，其中6個是單抗；單抗之王修美樂銷量達160億美元，而羅氏當家品種三大單抗總銷量收入206億美元，占羅氏藥品收入53%。
麵對如此誘惑，生物類似藥的研發在全球呈現蓬勃之勢。由於生物類似藥空間大、重磅多、壁壘高，與化學仿製藥相比，生物類似藥研發壁壘高，降價幅度低（10%~35%），因此可以獲得更大的市場和更高的利潤。根據預測，2020年全球生物類似藥市場規模為350億美元。
從全球來看，目前關於生物類似藥的研發主要在EPO、生長激素、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、阿達木單抗、依那西普和英夫利西單抗等幾個專利過期的大品種。而由於生物類似藥研發門檻高，參與者集中在諾華（山德士）、輝瑞（Hospira）、安進、默沙東/三星等少數巨頭。
在中國，2015年是生物類似藥管理轉折點，類似藥法規明朗，和歐美接軌，直接大大提高研發、生產壁壘，同時也保護了市場。目前複宏漢霖、信達生物等企業研發進展迅速，已經走在了生物類似藥研發的前列。
根據預測，2015~2020年將是全球生物類似藥迎來告訴增長的階段。在這樣的階段，全球生物類似藥會出現怎麽樣格局？中國生物類似藥玩家中誰會成為贏家？

1、類似藥大市場即將來臨

2016年生物藥占全球TOP200藥品銷售量44%，單抗是其中最大的品類。2016年全球TOP200藥品銷售數據顯示，生物藥占70個，總金額1,572億美元，占比達到44%；單抗（包括特點和單抗類似的重組蛋白依那西普，下文同）是其中最大的品類，總共26個，總金額860億美元，占生物藥比重的55%。
而在26個單抗中，銷量最大的6個單抗和重組蛋白類產品分別為阿達木單抗、依那西普、英夫利西單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗和曲妥珠單抗，總金額538.42億美元，占單抗市場的63%。國內生物藥銷售和國外相比差距很大，羅氏三大單抗貝伐珠、利妥昔、曲妥珠2016年銷售額均約20億元人民幣，差別大，滲透率低。
多個重磅生物藥瀕臨到期，類似藥的大市場即將來臨。2017-2020年將是生物類似藥發展的黃金階段：2013-2015年主要是非單抗類生物藥的集中到期時間，長激素、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、幹擾素、胰島素等產品的仿製藥開始陸續上市；2016-2020年則是單抗迎來專利到期高峰，包括阿達木單抗、英夫利西單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗都在近幾年專利到期（歐洲、美國），生物類似藥的大市場即將來臨。
全球獲批生物類似藥集中在生長激素、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、阿達木單抗、英夫利西單抗、利妥昔單抗等幾個專利已過期的大品種，其中歐盟獲批21個，美國監管更為嚴格和謹慎，獲批僅5個。美國5個生物類似藥目前由於專利官司或者不可互換，銷售額還很少，未來主要看安進阿達木單抗類似藥（2016年9月獲批，尚未銷售）、英夫利西單抗（2016年2月獲批）和山德士依那西普（2016年8月獲批）這三個品種。歐洲21個獲批類似藥主要是生長激素、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子，阿達木單抗等大品種單抗獲批少，其中輝瑞(Hospira)/Celltrion的英夫利西單抗成為歐盟首個獲批的單抗類似藥（2013年9月）。
生物類似藥和一般的化學藥相比難度更高、投入更大、周期更長，參與類似藥市場競爭的玩家集中在諾華、輝瑞、安進、默沙東等少數巨頭。國際五大類似藥巨頭諾華（山德士）、輝瑞(Hospira)、Celltrion（韓國）、安進、默沙東/三星的研發管線，按品種計算目前山德士上市4個類似藥，在研6個。
輝瑞2015年170億美元收購Hospira之後進入生物類似藥競爭市場，目前上市2個品種，在研7個。進是生物藥行業領先者，在類似藥市場也不放鬆，目前上市1個品種、在研7個。韓國企業在亞太地區甚至是全球生物類似藥市場中占據較為重要的地位，兩大企業Celltrion和三星Bioepis（默沙東合作企業）生物類似藥上市數量名列前茅，目前Celltrion上市3個品種、在研5個，三星Bioepis（默沙東合作企業）上市3個品種、在研4個。分析各大公司的在研管線可以看出，類似藥研發集中在阿達木單抗、英夫利西單抗、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等專利即將過期的大品種單抗上，重組蛋白類非格司亭、胰島素等藥品研發較少。未來單抗類似藥仍是研發熱點，關注國內單抗類似藥研發企業。
此外，隨著各國政府控製醫藥衛生費用的增長以及2015-2020年生物藥專利到期浪潮的襲來，生物類似藥迎來高速增長。據IMS數據預測到2020年8大主要生物類似藥降價幅度20%即可節約醫療支出49億美元，若降幅達到40%可節約98億美元醫療支出。2020年全球生物類似藥市場空間可達350億美元，2013-2020CAGR高達60.8%。

2、中國生物類似藥研發壁壘提升

生物藥監管不明，第一代重組蛋白仿製藥多、競爭惡劣。生長激素、EPO、GCSF幾個第一代生物藥在中國2004年左右仿製藥遍布，價格較低、惡性競爭導致沒有培育出重磅品種。以EPO為例，2015年全球銷售額29.39億美元，但國內合計銷售額不足10億左右。1992年進口產品首次進入中國，但由於當時國內生物藥研發壁壘較低，包括三生製藥（1998年）、山東阿華、南京華欣等在內的近20家企業均拿到EPO批文，市場呈現仿製藥多、價格惡性競爭情況，並沒有單一企業的EPO品種成為銷售過10億的重磅品種。
2015年國內生物類似藥法規明朗，行業進入壁壘大幅提升，單抗的研發將從創新申報走向類似藥申報，未來是少數玩家的市場。隨著類似藥法規的完善，以新藥申報的單抗藥物可能成為過去，原研頭對頭設計的試驗要求使得對研發能力、研發費用、生產工藝的要求均大幅提升，行業進入壁壘大幅提升。
2007版《藥品注冊管理辦法》要求“生物製品按照新藥申請的程序申報”，過去國內已獲批的單抗藥物多數按照新藥來申報，臨床試驗和審批過程極為漫長，但整體費用不高。
從2015年2月發布《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》起，監管部門對生物類似藥的定義和研發都給出了明確的指導意見。2016年7月《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》規範生物類似藥的概念，在七十七條首次提出“藥物審批時應當重點關注：生物類似藥與原研藥質量和療效的類似”，同時提出“在第九十條有下列情形之一的，審批部門應當依法作出不予批準決定：（七）與國內已上市生物製品結構不完全相同，或者改變其臨床特性、製劑特性、細胞基質等的藥品注冊申請，申請人無法證明其技術創新性且臨床價值與原品種比較具有明顯優勢；（八）已有同類產品在國內上市的生物製品其注冊標準綜合評估低於已上市產品的。”這兩條規定提高了生物類似藥的研發和申報門檻。
2017年3月1日，國家藥典委員會發布關於對《生物製品通用名命名原則規程》征求意見的通知，規範生物製品通用名（INN）方法。國內嚴格按照生物類似藥標準進行產品研發和臨床試驗設計的企業，隻要通過臨床試驗，就可以在上市時享有和原研藥一樣的通用名，考慮外推原研的適應症，分享原研藥的巨大市場。
此外，單抗藥物進入醫保談判目錄，也為中國生物類似藥的發展提供了有力支持，加快市場導入和放量速度。2017年4月14日，人社部發布《人力資源社會保障部辦公廳關於確定2017年國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄談判範圍的通告》確定44個談判藥品名單。其中包含7個單抗藥物，顯示出醫保有關部門對單抗類藥物的臨床價值的充分認可；羅氏的抗腫瘤單抗三劍客——曲妥珠單抗、利妥昔單抗和貝伐珠單抗均進入談判目錄。若談判成功其價格將對日後生物類似藥的醫保支付價格產生極為重要影響，後期上市的國產生物類似藥定價將以此價格為參考，有望直接進入醫保，有利於市場準入的加快和上市後的快速放量。

3、六大單抗類似藥誰先勝出？

國內單抗集中在利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗等6大類產品，按生物類似藥申報少，按新藥申報多。目前國內生物藥研發主要集中在利妥昔單抗（非霍奇金型淋巴瘤）、曲妥珠單抗（乳腺癌）、貝伐珠單抗（結直腸癌）、阿達木單抗（類風濕性關節炎、強製性脊柱炎）、依那西普（類風濕性關節炎）和英夫利西單抗（類風濕性關節炎）這6大類產品中，大部分都是按照舊法規新藥申報的，按照類似藥進行研發申報的產品較少。

利妥昔單抗：專利到期，非規範市場仿製藥銷量提升，整體銷量出現下滑
利妥昔單抗專利到期銷量下滑，規範市場類似藥僅Truxima。利妥昔單抗是羅氏（基因泰克/中外製藥）和百健聯合開發的抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體，主要用於非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病和類風濕性關節炎。1997年11月26日獲得FDA批準上市，並於2008年4月21日進入中國，商品名Rituxan/美羅華。作為羅氏單抗三巨頭之一稱霸銷
售榜多年，2013年歐洲專利到期、2016年美國專利到期後印度、阿根廷、伊朗、俄羅斯等非正規市場仿製藥上市後銷量開始下滑，2016年實現銷售收入72.27億美元（-16.05%），全球銷售排名第5。目前規範市場上市的僅Celltrion公司的利妥昔單抗生物類似藥Truxima，於2017年2月在歐洲獲批上市，目前還沒有銷售。
國內利妥昔單抗按照類似藥申報並進入臨床Ⅲ期的複宏漢霖（複星醫藥）和信達生物彎道超車。目前僅複宏漢霖（複星醫藥）、信達生物、神州細胞工程三家公司進入臨床Ⅲ期，中信國健撤回。複宏漢霖的利妥昔單抗2016年3月進入臨床Ⅲ期，2017年2月完成入組，預計9月完成Ⅲ期臨床試驗；信達生物2017年3月進入Ⅲ期臨床，正在入組。按照20%左右滲透率、人均12萬/年預測，我們認為利妥昔單抗國內市場空間在48億左右。

曲妥珠單抗：專利即將到期，國內複宏漢霖、嘉和及安科生物進入臨床Ⅲ期
曲妥珠單抗是羅氏（基因泰克）研發的抗HER2人源化單克隆抗體，主要用於治療HER2過表達的乳腺癌、轉移性胃癌或食管胃交界腺癌。超過13,000例的曲妥珠單抗輔助治療4-6年的長期隨訪結果表明，曲妥珠單抗輔助治療1年可顯著提高患者無病生存和總生存期。1998年9月25日獲得FDA批準上市，並於2002年9月5日進入中國，商品名Herceptin/赫賽汀。同樣作為羅氏單抗三巨頭之一稱霸銷售榜多年，2014年歐洲專利已經到期，2019年6月美國專利也即將到期。2016年曲妥珠單抗實現銷售收入67.14億美元（-1.42%），全球銷售排名第8。目前規範市場無曲妥珠單抗生物類似藥上市，印度和韓國各有一個類似藥上市，分別為Hertraz（2013，Mylan）和Herzuma（2014，Celltrion）。
複宏漢霖（複星醫藥）曲妥珠單抗類似物已進入臨床Ⅲ期。目前僅複宏漢霖（複星醫藥）、嘉和生物和安科生物進入臨床Ⅲ期，中信國健撤回。複宏漢霖（複星醫藥）曲妥珠單抗已進入臨床Ⅲ期，安科生物3月份公告啟動。按照20%左右滲透率、人均13萬/年預測，我們認為曲妥珠單抗乳腺癌國內市場空間在52億左右。

貝伐珠單抗：2019年美國專利到期，國內齊魯、信達進入臨床Ⅲ期
貝伐珠單抗是羅氏（基因泰克）研發的抗血管內皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體，用於治療轉移性結直腸癌、非小細胞肺癌等各類轉移性癌症。2004年2月26日獲得FDA批準上市，並於2010年2月26日進入中國，商品名Avastin/安維汀。同樣作為羅氏單抗三巨頭之一稱霸銷售榜多年，2019年7月美國專利即將到期，2022年歐洲專利到期，目前全球沒有生物類似藥上市。2016年貝伐珠單抗實現銷售收入67.15億美元（+8.60%），全球銷售排名第7。
國內齊魯製藥、信達生物進入臨床Ⅲ期，其餘均在臨床早期階段。我們統計了國內貝伐珠單抗及類似藥研發情況，目前僅齊魯製藥和信達生物進入臨床Ⅲ期，其餘均在臨床早期階段。複宏漢霖（複星醫藥）貝伐珠單抗針對非小細胞肺癌的Ⅰ期臨床試驗已經開始，針對晚期結直腸癌的臨床試驗獲得批準。按照20%左右滲透率、非小細胞肺癌肺癌人均9.5萬/年、結直腸癌12萬/年預測，我們認為貝伐珠單抗國內市場空間合計在100億左右。

阿達木單抗：專利到期的全球藥物霸主，國內目前銷量一般但未來空間大
美國專利已經到期，安進類似藥Amjevita已經獲得FDA批準，處於專利訴訟階段，還未實現銷售。阿達木單抗是艾伯維研發的抗TNFα全人源單克隆抗體，主要用於類風濕關節炎、銀屑病和強直性脊柱炎等適應症。2002年12月31日獲得FDA批準上市，並於2010年2月26日進入中國，商品名Humira/修美樂。2016年阿達木單抗實現銷售收入160.78億美元（+14.74%），全球藥品銷售排名第1。作為常年稱霸全球銷售榜第一名的生物重磅藥，阿達木單抗同樣麵臨專利到期的困境，2016年12月美國專利到期，2018年4月歐洲專利到期。目前除印度的2個仿製藥上市以外，全球僅有安進公司的阿達木單抗類似藥Amjevita於2016年9月在美國獲批上市；2017年1月EMA給予Amjevita歐洲上市申請積極評價，建議適用於所有Humira適應症。由於專利訴訟的原因，目前Amjevita還沒有上市銷售。
國內銷售一般未來市場空間大，信達生物和百奧泰生物進入臨床Ⅲ期。由於類風濕性關節炎在國內的知情率低和競爭品TNFα抑製劑產品較多的原因，阿達木單抗目前在中國的銷售情況並不理想，2015年國內銷售額1.04億元，同比增長39%。隨著生活質量要求提高、支付能力提高未來市場空間大。阿達木全球銷售榜排名第一的吸引力依然巨大，國內阿達木單抗研發近20家企業。我們統計了國內阿達木單抗及類似藥研發情況，其中信達生物和百奧泰生物進入臨床Ⅲ期，複宏漢霖、康寧傑瑞進入臨床Ⅰ期。
複星醫藥阿達木單抗錯位競爭策略，國內第一個銀屑病適應症獲批臨床的類似藥。2017年5月18號阿達木單抗原研藥（修美樂）銀屑病適應症在國內獲批，2017年4月29日複星醫藥公告子公司複宏漢霖TNFα全人單克隆抗體注射液用於治療斑塊狀銀屑病適應症的臨床試驗獲得批準。複宏漢霖TNFα全人單克隆抗體目前獲批兩個適應症臨床批件，分別為類風濕性關節炎（2015.12）和近期獲批的銀屑病。參考山德士阿達木單抗類似藥GP2017，銀屑病適應症的主要終點指標為觀測16周銀屑病皮損麵積和嚴重度指數(PASI)改善指標，而RA等適應症一般為觀測24周ACR改善指標，銀屑病主要終點周期更短、指標相對觀測容易。與其他申報強製性脊柱炎、類風濕性關節炎的產品相比，複宏漢霖申報的銀屑病臨床試驗具備錯位競爭優勢，或有望彎道超車。

依那西普：國內仿製較早已有3個上市產品，生產工藝顯示出差距
美國專利延長至2028年到期，目前三星和山德士均有類似藥獲批。依那西普是輝瑞和安進聯合研發的抗人腫瘤壞死因子受體（TNFα）的胞外配體結合部位與人IgG1的Fc片段連接組成的全人可溶性受體融合蛋白，主要用於治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎。1998年11月2日獲得FDA批準上市，並於2010年2月26日進入中國，商品名Enbrel/恩利。2016年依那西普全球實現銷售收入88.74億美元（+2.04%），全球藥品銷售排名第3。依那西普的美國專利原本2012年到期，但2011年底美國專利局根據一項新專利將依那西普在美國本土的保護期延長了16年至2028年11月，歐洲專利在2015年2月已經到期。目前除印度的2個仿製藥以外，規範市場歐美各有1個類似藥獲批。三星Bioepis（默沙東合作）依那西普生物類似藥Benepali於2016年1月在歐洲獲批上市，Sandoz（諾華）依那西普生物類似藥Erelzi於2016年8月在美國獲批上市。由於專利訴訟的原因，目前Erelzi還沒有上市銷售。
依那西普是國內仿製較為領先的一個生物藥，目前已有3個上市產品（均按照新藥申報）。國內依那西普仿製較早，中信國健的益賽普2005年獲批上市，遠早於2010年恩利進入國內的時間；此外還有強克（上海賽金、2011年上市）、安佰諾（浙江海正、2015年上市）兩個TNFα融合蛋白同類產品。國產TNFα融合蛋白總計占國內市場總量的70%左右，Enbrel占市場總量大約15%。這三個國產產品在結構上和依那西普有差異，臨床試驗並沒有按照頭對頭設計。

英夫利西單抗：專利即將到期，國內百邁博已經報產
2018年美國專利到期，類似藥開始發貨銷售。英夫利西單抗是強生研發的抗TNFα人鼠嵌合單克隆抗體，主要用於治療類風濕關節炎。1998年8月24日獲得FDA批準上市，並於2007年5月17日進入中國，商品名Remicade/類克。2016年英夫利西單抗實現銷售收入82.34億美元（-7.99%），全球藥品銷售排名第4。英夫利西單抗開發較早，2018年9月美國專利即將到期，歐洲專利2015年2月已經到期。除印度、韓國等國家的仿製藥以外，輝瑞（Hospira）&日本化藥的英夫利西單抗類似藥Inflectra/Remsima於2013年9月在歐洲獲批上市、2014年12月加拿大獲批上市、2016年2月在美國獲批上市；2017年4月三星的英夫利西單抗生物類似藥Renflexis也獲批在美國上市。2016年11月，Inflectra/Remsima在美國開始發貨。
英夫利西單抗仿製藥國內已有百邁博報產，但屬於臨床數據自查品種。查閱國內英夫利西單抗及類似藥研發情況，百邁博已申報生產並拿到批件，屬於臨床數據自查核查品種，目前結果未知。海正藥業進入臨床Ⅲ期，其餘在臨床早期階段。