繼續加快推進一致性評價

CFDA掛網《化學仿製藥口服固體製劑一致性評價複核檢驗技術指南（征求意見稿）》，5月31日前向社會公開征求意見。同天掛網的相關文件還包括《關於發布仿製藥參比製劑目錄（第三批）的通告》（2017年第65號）以及《關於發布仿製藥參比製劑目錄（第四批）的通告》（2017年第67號）。
主管部門推進仿製藥質量和療效一致性評價工作的力度無疑是“杠杠的”，業界對於一致性評價的關注熱度不減。本期，沈陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心主任楊悅教授，將在“如何加快推進仿製藥質量和療效一致性評價”的話題上分享智慧火花。

我國是仿製藥生產大國，仿製藥在我國藥品生產中占有舉足輕重的地位。仿製藥的質量和療效如何，直接關係著公眾的健康水平。《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批製度的意見》（國發[2015]44號文）指出，我國“仿製藥重複建設、重複申請，市場惡性競爭，部分仿製藥質量與國際先進水平存在較大差距”，為此，要“提高仿製藥質量，加快仿製藥質量一致性評價，力爭2018年底前完成國家基本藥物口服製劑與參比製劑質量一致性評價”。開展仿製藥質量和療效一致性評價（下稱“仿製藥一致性評價”）工作，對提升我國製藥行業整體水平，保障藥品安全性和有效性，促進醫藥產業升級和結構調整，增強國際競爭能力，都具有十分重要的意義。

重大決策有深意

長期以來，我國醫藥產業結構以仿製藥為主。在近年全球藥品市場表現低迷的情況下，我國仿製藥市場規模仍保持10%以上的增長。有外媒報道，一般情況下，原研藥專利過期後將迅速失去絕大部分市場份額，但在我國,專利過期後原研藥銷售額沒有出現斷崖式下降，即使在專利過期3年後仍能保持40%～50%的市場份額，甚至保持80%以上的市場份額，很大程度上是因為我國的醫生和患者相信原研藥比仿製藥療效好。如果仿製藥質量良莠不齊，患者使用療效不確切和安全性差的仿製藥，可能延誤病情，甚至帶來潛在的健康危害。近年來，我國製造的仿製藥正逐漸步入國際主流市場，但仿製藥潛在的質量問題也影響了我國作為製藥大國的國際形象。
仿製藥存在的重大意義，是讓公眾能以可負擔起的價格獲得藥品治療。由於醫療支出節節高漲導致財政沉重負擔，許多國家紛紛出台鼓勵政策，意圖通過擴大仿製藥的普及率來降低醫療支出。擁有全球最發達醫藥市場的美國，83%的處方藥是仿製藥，但其支出僅占總藥品支出的17%，美國各州也製定了法律法規鼓勵使用治療等效的仿製藥，以控製藥品費用。歐盟醫藥市場有50%以上的份額為仿製藥所占據。日本厚生省確立2020年仿製藥用量市場份額達80%。
目前，我國仿製藥在處方量中的占比也達95%。與美歐日的仿製藥不同，我國仿製藥對原研藥的可替代性還比較弱，在臨床使用上缺乏替代原研藥的基礎。而結合2012年發布《國家藥品安全“十二五規劃”》至今的所有相關政策，部署開展此次一致性評價的戰略決策層次高、力度大、影響深，加快此項工作的推進力度，需要從全麵實施供給側結構性改革的重大戰略上把握，要從推進健康中國2030的奮鬥目標中去定位，從深化食藥監管改革創新的使命擔當中去定位。

社會評價顯正能量

從多方反映不難看出，仿製藥一致性評價工作受到了業內外、國內外的廣泛關注。有人認為，一致性評價對行業的深遠意義用什麽誇張的詞語來形容都不過分，因為這是我國仿製藥質量和製藥產業的一場深刻變革，有專家認為這是一場“製藥行業革命”。有外媒評價，對於我國眾多仿製藥企業來說，這次仿製藥一致性評價不啻於一場生死大考。安理國際律師事務所認為，仿製藥一致性評價“將彌補以往仿製藥與原研藥的質量鴻溝，中國仿製藥質量將得到全麵提升，同時也必然會對藥品價格產生影響，專利懸崖過後的原研藥企將麵臨更加激烈的市場競爭。”
1.全麵提升藥品質量 44號文提出了當前我國藥品安全工作麵臨的五大挑戰，也是當前藥品審評審批製度改革的五大主題——即創新、質量、效率、透明和能力。當前，我國藥品生產仍以仿製藥為主，《2016年度藥品審評報告》顯示，當年CDE通過的化學藥品新藥（NDA）為23個，仿製藥(ANDA)為1564個。
仿製藥一致性評價在我國的開展，標誌著對仿製藥的質量研究正在從“仿標準”向“仿產品”轉變。仿製藥一致性評價要求的BE、溶出度、臨床試驗等僅是外在觀測指標，其實質是在對藥品特性理解基礎上，破解原研藥影響療效的質量控製的核心指標，從不同患者人群生理特性角度對原料、輔料、處方工藝、設備、控製等進行整體和係統的優化。隻有這樣，才能確保仿製藥的質量和療效與原研藥相一致。通過這樣的優化和改進研究，保證上市的每批次產品均達到與參比製劑持續等效。仿製藥一致性評價，就是從科學本質角度去認識藥品的質量，體現質量源於設計的理念。
2.有效降低醫療成本 仿製藥質量低，會在市場上引發“劣幣驅逐良幣”效應。仿製藥療效差，看似價格便宜，但可能不治病甚至反致病，遠期成本效益是不經濟的。通過一致性評價後，仿製藥的價格可能有所上升，但質量和療效的提升會顯著提高患者治療的效益。總體看，患者的醫療成本將有所降低。
相比其他發達國家，美國的人均醫藥支出最高。IMS預測，未來美國人均醫藥支出仍將遙遙領先於其他發達國家，至2018年將超過1400美元。仿製藥占處方藥支出的比例從1980年代早期的10%增至2013年的86%，消費者、醫生及藥劑師對仿製藥的接受度持續提高，仿製藥作為品牌藥的廉價替代品越來越成為共識。而早在2007年，日本就啟動了《仿製藥放心使用推廣行動計劃》，旨在降低醫保開支，提高藥品使用效益。
3.促進產業結構調整 仿製藥一致性評價將促使仿製藥企業提高研發能力，找到製劑質量控製的關鍵參數和技術要害。通過仿製藥一致性評價，仿製藥生產企業無論規模大小，均要以質取勝，在良性競爭中加速行業分化，仿製藥有望恢複合理利潤空間。上市許可持有人製度的實施，也將改變仿製藥低水平重複申報、重複建廠的問題。在開展藥品上市許可持有人製度試點區域的企業，通過一致性評價的藥品生產企業可以申請作為該品種藥品的上市許可持有人，委托其他藥品生產企業生產，這將進一步促進產業結構調整，有效提高產業集中度。
4.提高國際競爭能力 本月結束的廣交會醫保展成交數據顯示，我國依然是出口大國但非出口強國，原料藥和提取物等低端產品出口比例大，高端製劑出口比例相對較低，我國藥品參與國際競爭仍停留在“以量取勝而不是以質取勝”的階段。
有關專家指出、聯合國、WHO、無國界醫生組織等每年都從世界各國進行藥品采購，與同是發展中國家的印度相比，我國參與國際采購的藥品數量遠低於印度，其中重要的原因是我國仿製藥缺乏治療等效的評價，成本效益優勢不明顯。開展仿製藥一致性評價後，仿製藥將有明確的參比製劑，質量一致和治療等效將得到客觀評價和保證，進一步提高我國藥品在國際上的競爭力。
從曆史角度看，一致性評價在短期內會增加企業的一些成本，損失一些利潤，但從長期看，在藥品審批流程標準化、規範化的大勢下，製藥企業研發投入會逐漸增加，將逐漸把有限的資源集中於最有希望通過審批的研發項目，變“廣種薄收”模式為“精耕細作”。
5.完善藥品審評模式 現在，我國仿製藥的審批按照是否與參比製劑治療等效進行審評，其實質是從患者需求角度，建立不同類別藥品的審評路徑和審評邏輯。在審評審批改革和仿製藥一致性評價推行過程中，我國藥品審評邏輯逐漸清晰，構建了三大審評邏輯——創新邏輯、改良邏輯和仿製邏輯。
一是創新邏輯。即如何讓有前景的尚未滿足臨床需求的治療藥品盡快審評上市的邏輯。創新藥審評，是建立未來的參比製劑標杆，創新藥為何能成為標杆？因其經過成分和輔料篩選、劑型給藥途徑優化、工藝設備摸索和優化、臨床療效和安全性評價、產業化放大等嚴格的優中選優的研究過程，加快批準上市的同時一般還附帶必要的風險控製措施。
二是改良邏輯。即與創新藥相比進行結構優化、改劑型、改給藥途徑、改工藝等改進的藥品，其審評邏輯是評價其與已有治療產品相比是否具有臨床優勢，避免盲目改變。此次仿製藥一致性評價中，一些改劑型、改規格、改鹽、改酯的藥品無法找到原研參比製劑，是因為相應的“原研藥”並未在國外上市，可能存在改良立項依據不足的問題，應重新評價這些藥品是否具有臨床優勢。
三是仿製邏輯。即證明與原研藥治療等效的邏輯，通過簡化申報資料要求，允許采用體外溶出、BE或其他方法證明等效，確保質量、安全性、有效性方麵一致，使其與參比製劑具有可替代性。

責任分擔已明確

此前發布的國發[2015]44號文明確了一致性評價的責任主體是藥品生產企業。藥品生產企業應將其產品按照規定的方法與參比製劑進行質量一致性評價，並向CFDA報送評價結果。為進一步落實企業主體責任，國辦發〔2016〕8號文規定，藥品生產企業是一致性評價工作的主體，應主動選購參比製劑開展相關研究，確保藥品質量和療效與參比製劑一致。完成一致性評價後，可將評價結果及調整處方、工藝的資料，按照藥品注冊補充申請程序，一並提交食品藥品監管部門。
將一致性評價的主體責任確定為藥品生產企業，有利於全麵落實企業是藥品質量第一責任人的要求，也是貫徹藥品質量源於設計理念的集中體現，藥品生產企業有權自主決定開展一致性評價。同時，根據國辦發〔2016〕8號文規定，在一致性評價工作中，食品藥品監管部門將發揮五大管理職責，在此不一一贅述。