血液係統惡性腫瘤治療研究熱點
一、靶向治療
分子靶向藥物近改變了整個血液病的治療模式,"基礎研究轉化——根據分子靶點精準醫療"的路徑引領了當代醫學發展。急性髓係白血病(AML)中FLT3抑製劑、慢性淋巴細胞白血病(CLL)中BCL-2抑製劑、急性早幼粒細胞白血病(APL)砷劑耐藥機製等是近一年最受矚目的血液學進展。
1.自20世紀90年代,蒽環類藥物及"7+3方案"統領了AML的治療,包括克拉屈濱等新化療藥物的應用未帶來本質性突破。新一代測序技術鎖定十餘種高頻AML突變基因,FLT3抑製劑率先從實體瘤跨界應用,成為近年AML新藥核心焦點。FLT3-ITD突變可見於30%AML患者,因較高複發率和複發後低緩解率成為AML預後不良標誌。
第一代FLT3抑製劑索拉菲尼(Sorafenib),第二代Quizartinib聯合化療將難治、複發AML挽救治療反應率由10%~20%提高到30%~54%,但造血恢複困難且3個月內複發率仍超過50%;而在初治AML中療效尚存爭議:如德國SORAML研究顯示Sorafenib聯合化療組與對照組3年無事件生存(EFS)率分別為40%及22%;目前最大宗的FLT3+AML臨床研究中,FLT3、C-kit等多重激酶抑製劑米哚妥林(Midostaurin)可以改善5年EFS和總生存(OS)率;但也有臨床試驗提示Sorafenib未能改善生存,推測高齡患者不良反應使其獲益減少。鑒於D835點突變及FLT3-TKD耐藥是上述抑製劑失效的重要原因,FLT3-ITD/TKD雙效抑製劑如Crenolanib和Gilteritinib被寄予厚望,初步結果顯示有望獲得更高的完全緩解率,但對於前代FLT-3抑製劑無效患者挽救治療效果尚不明確。
對於其他高頻突變,針對IDH的抑製劑如AG-221等,在難治、複發AML患者中總體有效率為30%~40%,BCL-2、DOT1L抑製劑則更低,尚未展現出突破優勢。綜上,考慮到AML為複雜的多基因驅動疾病,且克隆演變容易在較短時間內導致耐藥,AML分子靶向藥物目前作為爭取異基因造血幹細胞移植(allo-HSCT)機會的"橋梁"作用更為肯定,也適合在移植後進行維持治療研究。
繼BTK激酶抑製劑依魯替尼(Ibrutinib)和PI3Kδ抑製劑idelalisib後,BCL-2抑製劑Venetoclax (ABT-199)成為CLL治療的又一新藥,聯合利妥昔單抗對於難治、複發CLL總體緩解率約80%,雖然腫瘤溶解綜合征發生率較高,但側麵提示其較強的抗腫瘤活性。目前Venetoclax已經FDA批準用於17p-/TP53mut的難治、複發CLL。
相對異質性較強的AML、APL等單基因驅動血液腫瘤焦點更為明確。砷劑聯合維甲酸已成為APL標準一線治療,根治率達90%以上。一線治療效果欠佳患者再用砷劑療效較差,新一代測序技術逐漸發現係列PML-RARA融合基因新的突變位點,體外實驗提示PML-RARA融合基因點突變的生物學功能存在差異,進而導致砷劑對PML-RARA融合蛋白的命運產生不同影響,為克服砷劑耐藥奠定基礎。
對於BCR-ABL陽性血液惡性腫瘤,靶向T315I突變的三代酪氨酸激酶抑製劑(TKI)不出意外地在Ph+急性淋巴細胞白血病(ALL)中展示出很強的誘導分子學緩解能力,但長期應用仍缺乏循證醫學證據。在CML-CP患者管理中,標準劑量400mg的伊馬替尼治療越來越受到二代TKI及800mg伊馬替尼挑戰。同時越來越多的患者在生存之外對生活質量提出了更高要求,對於育齡婦女患者,如何兼顧療效和生育願望,成為近期CML治療討論熱點。
在這個分子靶向新藥輩出的時代,一方麵需要更多轉化研究發掘新靶點,另外重要的一方麵則是分子新藥如何規範應用。化療時代的危險分層經驗是否能保持常青,繼續用於指導新藥?如何根據患者危險分層實現藥物選擇"精準組合"?劑量、療程如何避免千篇一律,根據微小殘留病(MRD)實現分層、個性化?新藥如何與HSCT等治療實現"強強聯手" ?這些焦點問題都亟需嚴謹的前瞻性臨床試驗予以解惑。
二、免疫治療
細胞治療、單克隆抗體、免疫檢查點療法等免疫治療策略的更新升級成為血液惡性腫瘤患者治療手段。
1.細胞治療:
嵌合抗原受體T細胞(Chimeric antigen receptors T cell,CAR-T)通過基因改造患者自身T細胞實現對腫瘤相關抗原特異性識別,使效應T細胞充分發揮抗腫瘤作用,是目前細胞治療的焦點。
CAR-T發展的兩個核心問題為殺傷持久性和靶向性。CAR-T技術的升級為更持久的作用時間奠定基礎:第一代CAR-T由抗體scFv段直接鏈接T細胞受體CD3ζ胞內信號信號域,但因缺乏共刺激信號而殺傷力有限;第二代CAR-T和第三代CAR-T在此基礎上分別增加了單個或兩個共刺激信號域(CD28/4-1BB以及CD27/ICOS/OX40)達到增強CAR-T增殖、分泌細胞因子和腫瘤殺傷能力的效果;最新的第四代CAR-T可表達細胞因子或共刺激分子,如攜帶T淋巴細胞的第三信號分子——IL-12,可逆轉被耗竭的腫瘤浸潤性T淋巴細胞並招募NK細胞,克服腫瘤免疫抑製微環境增強療效。靶向CD19抗原的B係血液惡性腫瘤迄今仍為CAR-T技術的主戰場,針對難治複發ALL-B的係列臨床試驗取得高達70%~90%的緩解率,CTL019也因此獲得FDA突破性藥物認證;靶向多發性骨髓瘤BCMA抗原的臨床試驗在安全性和有效性上取得初步進展,靶向髓係CD33、CD123抗原,以及泛白血病基因WT-1的CAR-T臨床試驗仍在進行中。
目前CAR技術仍有一定局限性尚待解決:如誘導緩解持續時間仍較短,缺乏長期生存數據;患者疾病狀態下T細胞難堪重任,基因改造減少免疫原性的健康供者來源CAR-T、ips誘導產生CAR-T、擴增淋巴祖細胞來源CAR-T哪種更適合臨床應用,如何降低工具病毒潛在風險?新一代測序發現新靶點有助於應對腫瘤脫靶現象以及降低CAR-T對正常免疫係統的影響?
其他細胞治療,如CAR-NK、靶向WT-1的DC疫苗、微移植等也通過前期臨床試驗逐漸嶄露頭角,值得在未來一段時間關注。
2.單克隆抗體:
針對淋巴係統的CD20、CD30單抗,針對髓係的CD33共軛單抗、針對漿細胞的CD38單抗是近年來焦點治療靶標,抗體-藥物共軛(ADC)及雙特異抗體(Bispecific antibodies,BiTE)技術進一步增強了單克隆抗體的療效。
Graall-R2005臨床試驗結果對於CD20陽性、Ph染色體陰性的前體急性B淋巴細胞白血病具有重要意義,針對CD20抗原的利妥昔單抗(Rituximab)聯合化療與單獨化療對照組相比,2年累積複發率(CIR)低,2年EFS率(65%對52%)、OS率(71%對64%)顯著優於對照組。已在淋巴瘤領域取得支柱地位的利妥昔單抗有望改變ALL的治療模式,也為第二代CD20單抗及CD22、CD19單抗,乃至CD3/CD19雙抗等新藥在該領域應用奠定基礎。
針對髓係白血病的抗原,如CD33、CD123的非共軛抗體一直未能改善AML和APL患者預後,針對CD33的人源化共軛抗體(GO單抗)也因療效有限在2010年退市。隨著高細胞毒物質與連接子技術升級,如GO單抗的繼任者SGN-CD33A和IMGN779,已經在難治複發AML的Ⅰ期臨床試驗中取得令人鼓舞的效果。CD33/CD3和CD123/CD3 BiTE以其雙親附活性促細胞毒性T淋巴細胞殺傷,在體外試驗中展現出強大的抗AML能力並進入Ⅰ期臨床。
針對漿細胞CD38的單抗Daratumumab 2015年獲得FDA加速審批上市,成為多發性骨髓瘤(MM)領域人源化抗體類孤兒藥。Daratumumab對於來那度胺和蛋白酶體抑製劑耐藥的MM患者的有效率達29%~36%,緩解作用時間持久,不良反應小,有望未來在初診MM患者中發揮更為重要的作用。
3.免疫檢查點治療:
靶向T細胞負性共刺激信號從而喚醒抗腫瘤免疫的檢查點治療(Check point therapy)在惡性血液病中逐漸嶄露頭角。在多種實體瘤的挽救治療中取得良好療效的PD-1抗體(如Nivolumab、Pembrolizumab、Pidiluzumab)及PD-L1抗體MEDI4736在AML、MM等多種血液係統腫瘤體外研究中已展現很強的抗腫瘤能力,有望與化療、細胞治療、HSCT實現"強強聯手" ,尤其是HSCT中如何應用檢查點治療但不增加移植物抗宿主病(GVHD)風險成為近期研究焦點。
上述免疫治療將成為近期血液病學發展的持續熱點,並有可能與HSCT逐漸融合、殊途同歸,成為惡性血液病的主流療法。
三、單倍體HSCT
在新藥輩出的時代,HSCT仍為諸多血液病有效乃至唯一的治愈方案,同時湧現的分子靶向藥物及免疫療法成為HSCT重要"加分項" 。
如何實現"人人都有供者"一直是血液腫瘤診療焦點,而單倍體移植則是這其中最為重要的解決方案。以抗胸腺細胞球蛋白和粒細胞集落刺激因子為基礎的"北京方案" 、以移植後環磷酰胺為基礎的"巴爾的摩"方案和以體外分選全部/部分去除T細胞為基礎的"去T方案"是全球三大主流單倍體移植模式,其中北京方案占據全球50%以上份額,在GVHD防治、供者選擇等方麵取得係列進展。
通過移植物組分中細胞組分預測急性GVHD (aGVHD)風險,北京大學前瞻隨機對照研究結果顯示根據風險分層可以使高危患者aGVHD發生率降至與低危患者水平,而不增加複發風險,充分體現了"精準醫學"的診療思路。而在移植前通過供受者關係,供者來源特異性的抗體(DSA),NK細胞受體(KIR)等供者選擇方法可以進一步降低GVHD、複發風險。
單倍體移植的普及也為移植技術之間的對比帶來了可能,國際上不同多中心報告均確認單倍體移植可以獲得與同胞全合、非血緣相合移植相似的療效。與之對應,近3年中國造血幹細胞移植登記組資料顯示,單倍體移植已經成為我國排名第一的移植類型,占異基因移植的48%;歐洲骨髓移植登記組(EBMT)資料顯示單倍體移植比例持續上升,占異基因移植比例超過10%。
隨著跨越HLA機製研究不斷進展,未來有望湧現更多單倍體移植模式,並覆蓋更多血液病病種,從HSCT的"小眾"走向"主流" 。
綜上,"轉化醫學"實現促成惡性血液病實驗室前沿進入臨床,在"精準醫學"指導下實踐分層乃至個體化治療,最後通過完善的"循證醫學"相關臨床研究實現治療規範化,這一整套創新體係不僅帶來了血液惡性腫瘤快速進展,給全球血液病患者帶來了福音,也為其他臨床學科的發展提供了寶貴的經驗借鑒。
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