一文讀懂FDA仿製藥年度報告

美國FDA一年一度的仿製藥論壇（GenericDrugsForum）剛剛結束，兩天的會議中二十餘位FDA官員圍繞仿製藥申請、檢查、收費等各方麵的問題進行了政策宣講。藥品審評與研究中心（CDER） 的兩位超級辦公室主任——仿製藥辦公室（OGD）主任 Kathleen Uhl 和質量辦公室（OPQ）主任 MichaelKopcha親自出馬講演，為GDUFA的成績點讚。在經曆了數年努力之後，FDA終於在2016財年結束的時候，在仿製藥監管方麵見到了勝利的曙光。論壇宣講的內容很多，但其核心內容其實在 2017 年 2 月發布的 2016 年仿製藥年度報告中有較為充分的體現。
這份報告是GDUFA實施以來，FDA發布的第二份年度報告。時值GDUFAI期即將結束，美國國會將對GDUFAII期收費項目重新授權，這份報告顯得格外關鍵，值得每一位關心美國仿製藥監管的人士花點時間閱讀。2月25日，識林發布了有關簡訊【2016：美國仿製藥創紀錄的一年】。為方便國內讀者快速瀏覽，以此小文為讀者提示在閱讀年報時需要特別關注的若幹方麵。

一、2016 年仿製藥管理工作再創曆史佳績

關於這一點，本不必專門強調。年報首頁即以大字書寫：“2016 年在FDA仿製藥項目的曆史上鐫刻了仿製藥批準和預批準的最高紀錄 — 超過 800項。”Uhl在寄語中坦承：“看到批準和預批準的數字持續攀升，令人興奮。”OGD的一位官員在論壇中不無興奮地說，現在正是申請仿製藥的最好時候。
的確，2016 年繼 2015年之後，持續創造審評紀錄，批準了630件仿製藥申請（ANDAs）和183件預批準（TA，識林譯為暫時批準），其中包括73 個首仿藥。同時，正是在 2016 年內 FDA 實現了 GDUFA 關於清理積壓的要求，提前一年多完成目標任務。
與審評工作相關的，OGD在2016年裏還批準了526件變更補充申請（PAS），向企業發出4800多份發補通知（IR，識林譯為信息請求），為企業回複了 1800 多封書麵谘詢（識林譯為受控函），簽發了超過 1800 封完全回應函（CRL，是 FDA 拒絕批準的意見書，識林譯為完全回應函）。

二、FDA 對仿製藥國際化問題的思考日趨成熟

正如年報的“主任寄語”中提到的，目前美國近80%的仿製藥在研發或生產的某個環節是全球化的。Kathleen Uhl 表示，FDA 已開始參與和仿製藥相關的國際活動，力圖更好理解全球仿製藥市場的驅動力，從而確保美國市場銷售的仿製藥質量穩定一致。FDA 積極參與國際合作，目的是為了改善仿製藥申請的質量，提高仿製藥質量的一致性。聯想到特朗普總統在競選期間提出的承諾：要為可以提供安全、可靠、便宜產品的藥品供應商移除進入自由市場的障礙；允許消費者獲得來自海外進口的、安全可靠的藥物，為消費者提供更多的選擇。未來，FDA 在進口仿製藥監管方麵可能將采取更多主動措施，值得我們高度關注。
2016年，OGD攜手FDA國際項目辦公室（Office of International Programs）和CDER戰略規劃辦公室（Office of Strategic Planning），與FDA駐外辦公室、多邊藥品監管機構，以及印度、中國和拉美等國外工業界建立更多聯係。年報在此處提到“中國”，而且強調是“與中國產業”建立聯係。可見，FDA 充分認識到中國製藥業生產仿製藥的能力。中國製藥業也須認真研究FDA的國際戰略，順勢而為，才能乘勢而上。
OGD主任還重點提到了與ICH、國際仿製藥監管機構聯合會（IGDRP）等的合作。這一點對中國監管部門而言是一個提醒。ICH和IGDRP這些機構，未來會在仿製藥監管的國際協調中扮演什麽角色，FDA將在其中起什麽作用？這些國際監管政策的動向，哪些可以為中國監管部門所用？
不過，遺憾的是OGD在國際合作中沒有強調與印度、中國和拉美等外國藥品監管機構建立實質性的戰略合作。其實，監管部門間的有效合作常常會起到事半功倍的效果。

三、FDA仿製藥政策關注重點清晰

按照一般報告的慣例，仿製藥年報中對 OGD 的組成部門進行了介紹。2015 年年報中，這部分內容甚為簡略。不過，在2016 年年報中，OGD 下屬辦公室的介紹開始變得翔實起來。主要辦公室的職能以條目形式列出，介紹得非常全麵，這對於了解OGD內部運作和管理大有幫助。讀一讀仿製藥政策辦公室（OGDP）的介紹，可以明白FDA在仿製藥方麵的核心政策關切。也可以對照思考中國在仿製藥監管方麵應當怎樣界定自己的政策重點。
為 OGD 識別出合法合理的監管選擇，積極推進 OGD 確保美國公眾藥品安全、有效和可負擔的使命。
通過製定和實施政策文件，保證仿製藥審評標準和流程的一致性。
為 CDER 和 OGD 就 Hatch-Waxman 法案的專利和專營權權等問題提出建議；就與仿製藥直接相關的立法和監管問題提出意見。
維護“經治療等效性評價的 FDA 獲批藥品清單”（也稱“橙皮書”）。該清單收載已批準的仿製藥及其相關的專利和市場專營權的信息。
OGDP與CDER的藥物短缺事務組（DrugShortageStaff）、FDA首席律師辦公室（OfficeofChiefCounsel）以及CDER的監管政策辦公室（OfficeofRegulatoryPolicy）合作應對仿製藥短缺問題，通過確保每一件申請的行政管理記錄都能反映OGD的理性和共識，從而捍衛 OGD 科學決定的完整可靠。

四、FDA仿製藥領域監管科學取得積極進展

自從FDA提出“監管科學”這個概念，討論這個話題的文章越來越多。但什麽是監管科學？監管科學的價值是什麽？即使是業內人，能說清楚的也不多。OGD認為，仿製藥監管科學的成果為業界有效開發新仿製藥產品、為FDA評估仿製藥生物等效性提供新的工具，從而提高安全有效仿製藥的可及性。
FDA在仿製藥的2015年報和2016年報中都對當年的GDUFA監管科學計劃進行了闡述。兩份報告比較下來，可以發現FDA對這個問題的理解一以貫之。2015年和2016年GDUFA監管科學計劃都主要包括五個重點領域。一是仿製藥上市後評價和患者認知（patientperceptions），二是複雜藥品和緩控釋藥品的等效性方法，三是局部起效藥品（諸如吸入劑、眼用藥或胃腸道用藥）的等效性，四是治療等效性評價和標準，五是跨領域計算和分析工具。對於監管科學方麵的進展，OGD主任在論壇講演時也大加讚賞，有關負責官員也對此專題進行了深入解讀。
在這些領域內，2016年GDUFA資助了超過5400萬美元的研究項目，最新研究進展反映在超過100篇發表的學術論文、演講、公告和著作章節中。經過不斷探索科學方法並從臨床相關性的角度研究生物等效性試驗，FDA對品牌藥有了更深入的理解，在保護品牌藥生產商專利權的同時，建立了仿製藥的研發能力（這對研發仿製藥產品而言是必須的），幫助業界生產出合格的仿製藥。
2016年FDA取得兩項重大研究成果。一是研究開發出評估外用藥物生物等效性的新方法，支持對外用局部作用的皮膚藥品進行生物等效性評價。二是對接受臨床治療的癲癇患者開展了關於拉莫三嗪速釋片的兩項生物等效性研究，結果證明了FDA生物等效性標準的正確性。美國癲癇學會（AES）因此撤銷了2007年反對用抗癲癇仿製藥進行臨床替代的協會聲明，並在一份聲明中感謝FDA批準的仿製藥實現了臨床替代，在不減損療效的情況下降低了醫療費用。這兩項重大研究成果再一次提示所有人，仿製藥必須與原研藥在臨床療效上一致，在此基礎上的降低成本、降低費用才有價值。