單品種費用或達千萬？一致性評價還有這四大“坎”

早在2016年3月5日，國辦發〔2016〕8號文《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》明文指出：“國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿製藥口服固體製劑，應在2018年底前完成一致性評價，其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。”時至今日，一致性評價的進度如何？存在的問題還有哪些呢？

已發布通告、意見及指導原則匯總

自2015年3月起，針對一致性評價工作，已經發布10項政策性文件、7項指導原則，4項涉及核查的指導原則正在征求意見中，一致性評價的工作思路逐漸明晰。

仿製藥質量和療效一致性評價存在的問題

1、評價品種確定
根據目前的參比製劑備案信息表，部分品種出現了“井噴式”的備案，比如阿莫西林膠囊備案信息116條，奧美拉唑腸溶膠囊備案信息76條，但也有部分289目錄品種尚未有備案記錄。因有品種尚未確定參比製劑或者無法獲得參比製劑等原因，可能需要選擇通過臨床有效性方式開展一致性評價工作。單就備案信息提供的數據，目前還不能預測一致性品種可能出現的申報數量，還有賴於政府發布相關的數據進行指導，比如根據企業提交的一致性評價工作計劃，發布可能出現的過度重複品種以及短缺品種目錄，引導企業篩選品種開展一致性評價。
在已發布的參比製劑備案信息中，可以看見不少受到FDA警告的品種（規格）以及目前有更好替代品種的藥品參與了備案。藥品研發首先應因其具備良好的臨床價值，具備良好的安全性和有效性，建議相關部門對一致性評價品種的立項合理性予以指導。
2017年4月5日CFDA發布的《仿製藥質量和療效一致性評價品種分類指導意見》中指出：“國內特有品種。由企業選擇可重新開展臨床試驗證明其安全有效性，並參照《化學藥品仿製藥口服固體製劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）》提交申請，後續審核通過後視同通過一致性評價；企業未選擇重新開展臨床試驗的，國家食品藥品監督管理總局對外公布其缺乏有效性數據，不建議使用”。“國內特有品種”概念的提出進一步擴大了一致性評價品種範圍，也顯示出國家對藥品品質提升的進一步考慮。但何為“國內特有品種”，目前尚未有一個明確的概念，坊間認為此類品種包括中西複方製劑、中藥提取物製劑等等，但一致性評價工作全稱為“仿製藥質量和療效一致性評價品種”，某些“國內特有”品種為國內創新品種，甚至目前為獨家品種，這類品種是否能進入仿製藥質量一致性評價名單，目前尚不得而知。
 
2、以何種方式開展一致性評價
目前確定了參比製劑的品種，可以按照藥學對比以及BE研究方式開展一致性評價工作，但尚有很多品種處於“上看下看左看右看，不知如何是好”的猶豫期。
根據參比製劑備案信息，大量非289目錄品種參與了參比製劑備案，除口服固體製劑外，還有大量注射劑、吸入製劑、幹混懸劑、口服液等劑型，可以看出，企業在進行一致性評價品種篩選時，對自己的主營品種予以了高度重視。但由於目前僅發布了《化學藥品仿製藥口服固體製劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）》，其他指導原則也是針對口服固體製劑，非口服固體製劑應當如何開展一致性評價，還需要進一步完善指導原則。
在備案信息中，可以見到有很多品種擬申報成為參比製劑，尤其是非289目錄品種，申報成為參比製劑的信息數量甚至遠遠高於289目錄品種。但申報成為參比製劑需要進行哪些研究，如何準備申報資料以及提交申報資料，以及參比製劑的申報審評程序目前尚不明確。推薦成為參比製劑的品種同樣存在此類問題。
2017年3月17日以及3月20日發布的參比製劑目錄，共發布了84個品種（含不同規格）的參比製劑，相比目前有1000餘品種提交了參比製劑備案信息，參比製劑的確認工作僅完成了8.4%左右，對比前期企業提交的參比製劑備案信息和最終確定的參比製劑，企業和監管部門此前確實存在較大分歧，參比製劑的選擇目前依然是製約一致性評價工作進度的瓶頸。
2017年4月5日CFDA發布《仿製藥質量和療效一致性評價品種分類指導意見》，針對原研地產化品種，以“經國家食品藥品監督總局審核確定發布後，可選為參比製劑”一語帶過，在征求意見稿中，原研地產化品種以“上市前是否按照與原研藥品質量和療效一致性評價的原則申報和審評”分為兩類進行評價；在網傳版的指導原則中，原研地產化品種以“上市以來生產工藝是否發生改變”分為兩類進行評價，正式稿的表述讓原研地產化品種的未來變得撲朔迷離。如果地產化品種通過審核，將成為參比製劑，那麽，仿製藥企業是否需要等待地產化品種的審核結果再開展一致性評價？如果地產化品種未能通過審核，這類品種又將何去何從？該指導意見還指出“國內特有品種”“可重新開展臨床試驗證明其安全有效性”。CFDA《關於落實<國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見>有關事項的公告》（2016年第106號）中，針對找不到或無法確定參比製劑的，由藥品生產企業開展臨床有效性試驗，當時並未要求進行安全性評價，2017年2月7日，CFDA發布的“仿製藥質量和療效一致性評價臨床有效性試驗一般考慮”，也僅對有效性試驗進行了說明，這類品種如何開展安全性評價，還有待企業進一步探討，指導原則進一步完善。
 
3、資金支持
隨著一致性評價工作的開展，企業逐漸認識到，單個品種一致性評價的費用也許遠遠超過當初500萬人民幣的預計，僅就參比製劑一項，購買費用平均在2萬美元左右，恩替卡韋、阿德福韋等品種的參比製劑購買費用更是高達令人咋舌的15萬美元左右。隨著大家對藥學研究的不斷認識，很多企業認識到，一致性評價藥學研究的難點之一將在中試-大生產轉移環節，需要進行多批次乃至數十批大生產研究，以保證上市後生產過程的可控性及產品質量可控性。企業將麵臨較大額的原輔料支出，以阿莫西林膠囊為例，完成三批次大生產研究，原料成本約為90萬人民幣。BE（生物等效性）費用是一致性評價中最大額的支出，2016年初，500萬元人民幣的BE費用被視為天價，但隨著大家對BE試驗的不斷認識，單次BE費用在300萬-500萬逐漸被視為合理。但是，根據目前已知的情況，BE一次通過的案例並不多見，前美國FDA高級審評官魏曉雄指出：國際BE平均一次通過率隻有48%，改良之後通過率仍然隻有50%，即使再做第三次還是會有一些不通過。多次BE試驗將大幅度增加企業一致性評價的研發支出，大部分需要通過BE試驗完成一致性評價的品種，單個品種的費用預算將達1000萬以上。
為鼓勵企業開展一致性評價工作，部分地方財政出台了一係列資金支持辦法，對完成一致性評價的品種，進行10萬-400萬左右的獎勵，但相比一致性評價所需的高昂研發費用，政府的資金支持尚不足以解其燃眉之急。除了大牛公司自籌資金開展多品種一致性評價外，部分中小企業可能需要引入風投、CRO技術入股等方式開展一致性評價工作。
 
4、時限問題
時限一直是大家擔心和熱議的問題。2018及2021大限在很大程度上調動了一致性評價參與人員的積極性，也大幅度提高了一致性評價的效率。但鑒於此項工作的種種難度，一致性評價的時限也產生了一些負麵效應，比如現階段，隨著備案信息的公示，289目錄內出現了部分品種尚未備案的品種，部分企業在考慮是否啟動這類品種研究時，往往會顧忌離2018年底僅有20餘月時間，完成整個項目研究幾乎是一項不可能的任務。同時，已開展一致性評價的品種，如果不能一次性通過BE，在2018年底前也極有可能無法完成一致性評價工作。
 

小結

我國仿製藥質量和療效一致性評價工作是一項涉及眾多企業的和眾多品種的浩大工程，其艱難及複雜程度是空前的，研發知識薄弱及研發環境缺失等都使得這項工作困難重重。可喜的是，我們看到一致性評價工作一直在穩步推進中，這項工作中存在的諸多問題，有待於政企積極協作共同解決。