總局關於發布仿製藥質量和療效一致性評價工作中改規格藥品（口服固體製劑）評價一般考慮等3個技術指南的通告

總局關於發布仿製藥質量和療效一致性評價工作中改規格藥品（口服固體製劑）評價一般考慮等3個技術指南的通告（2017年第27號）

為規範仿製藥質量和療效一致性評價工作，國家食品藥品監督管理總局組織製定了《仿製藥質量和療效一致性評價工作中改規格藥品（口服固體製劑）評價一般考慮》《仿製藥質量和療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體製劑）評價一般考慮》《仿製藥質量和療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮》等3個技術指南，現予發布。

　　特此通告。

　　附件：

      1.仿製藥質量和療效一致性評價工作中改規格藥品（口服固體製劑）評價一般考慮

　　2.仿製藥質量和療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體製劑）評價一般考慮
　　3.仿製藥質量和療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮



附件1

仿製藥質量和療效一致性評價工作中
改規格藥品（口服固體製劑）評價的一般考慮

為貫徹《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批製度的意見》（國發〔2015〕44號）和《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）的精神，國家食品藥品監督管理總局發布了《關於落實〈國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見〉有關事項的公告》（2016年第106號）和《普通口服固體製劑參比製劑選擇和確定指導原則》（2016年第61號通告）等多個技術指導原則，本文是上述指導原則的補充文件。
改規格藥品係指該規格在美國、歐盟或日本均未獲準上市，或無法確定同規格參比製劑的藥品。
本文件適用於仿製藥質量和療效一致性評價工作中口服固體製劑改規格藥品的評價。評價工作包括但不限於本文件中描述的內容。
一、概述
我國已批準上市的藥品中存在部分改規格產品，對這部分產品的再評價是仿製藥質量和療效一致性評價的重要組成部分。藥品的規格及用法用量依據上市前臨床試驗確定，因此增加規格一般應依據原研藥說明書的用法用量來確定。為加強對藥品規格的管理，防止不合理藥品規格給臨床用藥帶來混亂，原國家食品藥品監督管理局發布了《關於加強藥品規格和包裝規格管理的通知》（食藥監注函〔2004〕91號），對增加藥品規格的補充申請進一步提出嚴格要求，申請增加的規格不得改變原用法用量或者適用人群。改規格藥品的評價包括藥學和臨床試驗等方麵內容。
二、評價內容
（一）改規格的科學性和合理性
改規格藥品首先應結合原研藥品規格的上市情況，充分論證改規格的科學性、合理性和必要性。
藥品規格的變更應在其使用說明書規定的用量範圍內，在適應症相同的情況下，不得改變藥品原批準的用法用量或適用人群，其規格一般不得小於單次最小給藥劑量，也不得大於單次最大給藥劑量。
（二）藥學評價
以該品種原規格參比製劑（以下簡稱參比製劑）為對照，係統進行藥學對比研究，如生產企業同時擁有已通過一致性評價的與參比製劑相同的產品，亦應進行對比研究，並對上述製劑質量的異同與優劣進行評價。研究內容主要包括以下幾個方麵：
1.處方篩選與工藝優化：對照參比製劑與所改規格的要求，分析檢測製劑原料與輔料的關鍵理化特性，進行處方篩選、生產工藝優化，包裝材料選擇與驗證。
2.質量控製：係統分析比較改規格產品與參比製劑質量差異，重點關注：藥物在多介質中的溶出曲線；雜質譜與雜質含量，如有新增雜質應進行結構確證、雜質定量測定與毒性水平研究；反映劑型特點的其他關鍵項目。
3.穩定性試驗：重點關注性狀、溶出曲線、有關物質、含量等項目。
（三）生物等效性試驗或臨床試驗
如果改規格藥品和參比製劑適應症和用法用量相同，且在治療劑量範圍內，建議以改規格藥品和參比製劑以相同劑量給藥（單次給藥劑量不超過最大給藥劑量），進行生物等效性試驗。
不滿足上述條件的，建議進行臨床試驗。
三、其他
其他未盡事宜請參照國家食品藥品監督管理總局《關於發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）、《關於發布化學藥品仿製藥口服固體製劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告》（2016年第120號）、《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿製藥人體生物等效性研究技術指導原則》（2016年第61號通告）和《仿製藥質量和療效一致性評價臨床有效性試驗一般考慮》（2017年第18號通告）等有關文件進行。

附件2

仿製藥質量與療效一致性評價工作中
改劑型藥品（口服固體製劑）評價一般考慮

為貫徹《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批製度的意見》（國發〔2015〕44號）和《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）的精神，國家食品藥品監督管理總局發布了《關於落實〈國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見〉有關事項的公告》（2016年第106號）和《普通口服固體製劑參比製劑選擇和確定指導原則》（2016年第61號通告）等多個技術指導原則，本文是上述指導原則的補充文件。
改劑型藥品是指該劑型在美國、歐盟或日本均未獲準上市，或無法確定同劑型參比製劑的藥品。
本文件適用於仿製藥質量和療效一致性評價工作中口服固體製劑改劑型且不顯著改變給藥途徑藥品的評價。評價工作包括但不限於本文件中描述的內容。
一、概述
口服固體製劑改劑型藥品，從藥代動力學角度可分為不顯著改變藥代動力學行為和顯著改變藥代動力學行為兩類。
本文件所指的不顯著改變藥代動力學行為的改變劑型，如：片劑、膠囊劑、幹混懸劑和顆粒劑等劑型間的改變；顯著改變藥代動力學行為的改變劑型，如：普通口服固體製劑改為緩控釋製劑等劑型間的改變。
二、評價內容
（一）改劑型的科學性和合理性
從藥物的理化性質、生物學性質、臨床需要、患者的依從性、藥物經濟學、與原研劑型參比製劑的優劣比較等方麵分析論證改劑型藥品的科學性、合理性和必要性。
（二）藥學評價
與原研劑型參比製劑係統進行對比試驗，評價兩者的異同與優劣。改劑型藥品質量應與原研劑型參比製劑質量相當。評價內容主要包括以下幾個方麵：
1.處方篩選與工藝優化：對照原研劑型參比製劑與所改劑型的要求，進行處方篩選、生產工藝優化，包裝材料選擇與驗證。
2.原輔料的控製：
（1）分析檢測原料藥的關鍵理化特性（如：晶型、不同pH條件下溶解度、粒度與粒度分布、pKa、logP等）；原料藥和輔料的相容性試驗及結果。
（2）分析檢測輔料與製劑性能相關的關鍵特性。
3.質量控製：係統分析比較與原研劑型參比製劑質量差異。重點關注：藥物在多介質中的溶出曲線；雜質譜與雜質含量，如有新增雜質應進行結構確證、雜質定量測定與毒性水平研究；反映劑型特點的其他關鍵項目。
4.穩定性試驗：重點關注性狀、溶出曲線、有關物質（特別是新增雜質）、含量測定等項目。
（三）生物等效性試驗或臨床試驗
以生物等效為立題依據且不顯著改變藥代動力學行為的改劑型藥品，應與原研劑型參比製劑進行生物等效性試驗。
改變藥代動力學行為的改劑型藥品，建議與原研劑型參比製劑進行相對生物利用度研究及臨床試驗。
三、其他
其他未盡事宜請參照國家食品藥品監督管理總局《關於發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）、《關於發布化學藥品仿製藥口服固體製劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告》（2016年第120號通告）、《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿製藥人體生物等效性研究技術指導原則》（2016年第61號通告）和《仿製藥質量和療效一致性評價臨床有效性試驗一般考慮》（2017年第18號通告）等有關文件進行。


附件3

仿製藥質量和療效一致性評價工作中
改鹽基藥品評價一般考慮

為貫徹《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批製度的意見》（國發〔2015〕44號）和《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）的精神，國家食品藥品監督管理總局發布了《關於落實〈國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見〉有關事項的公告》（2016年第106號）和《普通口服固體製劑參比製劑選擇和確定指導原則》（2016年第61號通告）等多個技術指導原則，本文是上述指導原則的補充文件。
改鹽基藥品係指製劑中使用的原料藥在美國、歐盟或日本均未獲準使用或無法確定含有相同原料藥的參比製劑的藥品。
本文件適用於仿製藥質量和療效一致性評價工作中適應症相同的改鹽基藥品的評價。評價工作包括但不限於本文件中描述的內容。
一、概述
不同藥品如果活性成分相同，僅成鹽形式不同，稱為改鹽基藥品，包括改變已知鹽類活性成分的酸根、堿基或金屬離子，對遊離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為遊離形式等原料藥與製劑。
原則上講，通過改變成鹽形式製成的藥品應不改變其藥理作用，僅改變其理化性質（如溶解度、穩定性等），以適應儲存、生產或臨床用藥的需要。但是，每種不同成鹽形式的藥品都是具有獨特化學性質和生物活性的化合物，其理化性質改變後，可引起藥理作用程度或性質、體內過程的改變（如溶解度改變可影響藥品的體內吸收，甚至體內藥動學過程也會因此有所變化），從而影響藥品的藥效作用強度、作用位點和持續時間，有的甚至出現新的毒性、活性或適應症改變，其臨床療效和藥品的安全性也不盡相同。對此類藥品進行再評價是仿製藥質量與療效一致性評價工作的重要組成部分。
二、評價內容
改鹽基藥品包括原料藥與製劑。對改鹽基藥品的有效性和安全性評價應以被改鹽基藥品為對照，進行對比試驗，並對二者在各項目的異同與優劣進行評價。研究內容主要體現在以下幾個方麵：
（一）改鹽基的科學性和合理性
從藥品的理化性質、生物學特性、臨床需要等方麵分析論證改鹽基藥品的科學性、合理性和必要性。
（二）藥學研究
藥學研究均要求與被改鹽基藥品對照，進行對比試驗，並對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優劣進行評價。改鹽基藥品質量應與被改鹽基藥品的參比製劑質量相當。研究內容主要為以下幾個方麵：
1.原料藥
（1）結構鑒定：按照化學藥品新注冊分類2.1類要求進行結構確證，應提供充足的成鹽證據。
（2）理化性質：應進行理化性質的係統研究並與被改鹽基藥品進行比較，重點關注下述對比試驗數據：溶解度（不同pH、不同溶劑等）、pKa（pKb）、吸濕性（臨界相對濕度及吸濕曲線）、晶型等。應盡可能提供詳細的被改鹽基藥品理化性質文獻信息。
（3）質量控製：應進行與安全性、有效性有關的各項目的係統研究並進行比較，重點關注有關物質結構確證的嚴謹性，雜質分析方法的科學性與合理性、雜質的產生途徑以及雜質水平等對比試驗數據，尤其是否有新增雜質及其雜質水平與毒性，對於存在潛在安全風險的鹽基（如甲磺酸鹽等）進行係統研究與控製，說明雜質限度製訂的依據。
（4）穩定性試驗：應進行各質控項目試驗的比較和分析，重點關注性狀、晶型、有關物質、含量測定等。
2.製劑
（1）劑型及產品組成：不同成鹽方式對藥品的理化性質可能有很大影響，理化性質對於劑型選擇和確定生產工藝非常重要。應關注劑型與規格的選擇依據，以及處方組成、生產工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，注意與被改鹽基的參比製劑的比較。
（2）原輔料的控製：①分析與製劑生產及製劑性能相關的原料藥的關鍵理化特性（如晶型、不同pH條件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等）及其控製；說明是否進行了原料藥和輔料的相容性試驗及依據；如進行了原料藥和輔料的相容性試驗，簡述試驗情況，包括試驗設計、考察指標、試驗結果等。②簡述輔料是否適合所用的給藥途徑，結合輔料在處方中的作用分析主要輔料與製劑性能相關的關鍵特性。如有變更，對變更處方後輔料的合理性以及處方的合理性進行分析研究。
（3）質量控製：應進行與安全性有效性有關的各項目的係統研究與比較，重點關注有關物質結構確證的嚴謹性，雜質分析方法的科學性與合理性、雜質的產生途徑以及雜質水平等對比試驗數據，尤其是否有新增雜質及其雜質水平與毒性等，對於存在潛在安全風險的鹽基（如甲磺酸鹽等）進行係統研究與控製，說明雜質限度製訂的依據，以及溶出曲線等能反映其劑型特點的關鍵項目的對比試驗。
（4）穩定性試驗：應進行各質控項目試驗的比較和分析，重點關注性狀、溶出曲線、有關物質、含量測定等。
（三）非臨床研究
因改鹽基藥品已上市並用於臨床治療，一般情況下，體內藥理活性成分相同，原則上不再開展非臨床藥效學和毒理學研究。
應分析改鹽基藥品與被改鹽基藥品相比，是否增加了與鹽基相關的潛在安全風險。重點關注：成鹽藥品的毒性是否與成鹽時結合的陰陽離子有密切關係；成鹽的製備過程中是否可能產生新的潛在的毒性雜質；體內是否可能產生毒性代謝物。必要時按照化學藥品新注冊分類2.1類要求進行毒理學研究。
（四）生物等效性試驗或臨床試驗
以等效為立題依據的改鹽基藥品，開展與被改鹽基藥品參比製劑的生物等效性研究；以優效為立題依據的改鹽基藥品，建議以被改鹽基藥品作為參比製劑，進行藥代動力學研究、藥代動力學研究/藥效動力學研究和（或）相應的臨床試驗。
三、其他
其他未盡事宜請參照國家食品藥品監督管理總局《關於發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）、《關於發布化學藥品仿製藥口服固體製劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告》（2016年第120號）、《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿製藥人體生物等效性研究技術指導原則》（2016年第61號通告）和《仿製藥質量和療效一致性評價臨床有效性試驗一般考慮》（2017年第18號通告）等有關文件進行。