歐盟仿製藥一致性評價的啟示

本版11月13日《歐盟仿製藥一致性評價政策要點》一文總結了歐盟仿製藥上市審評程序、注冊資料、BE試驗豁免等政策，以下幾方麵可供我國借鑒：

完善仿製藥審評
專家委員會製度

歐盟藥品審評專家委員是按專業（如藥學、醫學、藥理學、統計學等）對藥品分類進行審評，美國仿製藥技術審評體係按專業設立機構，我國則是按照藥品分類設置機構，機構中不同專業專家混雜，同一個評審專家可能同時參與新藥和仿製藥的審評。
相同專業的專家分散在不同藥品的部門中，不利於日常溝通及建立統一的審評審批標準。我國對於評審專家實行“專家庫”管理，由於我國“專家庫”沒有常設管理機構，沒有獨立的地位及機構特征，也沒有規範性的工作安排方法，限製了專家資源在審評中發揮的作用。另外，歐盟的仿製藥審評專家以專職人員為主，指定一名專家為主審報告人；對評審專家的行為進行嚴格的監管來保證審評的公平公正。而我國采用內審、外審相結合的形式，外審專家為兼職人員。因而會出現對審評工作不夠了解、利益相關方參與審評以及對審評結果不負責任的現象，影響審評的科學性和公正性。
我國可以借鑒歐洲經驗，綜合考慮人員編製、專業基礎、審評經驗等因素，探索建立合理、規範的審評專家工作安排機製，以充分利用現有審評資源，提高審評質量和效率。同時應加強外審專家隊伍建設，擴充專業領域。規範外審專家管理體係，建立一整套遴選、評估、監督的機製，將審評工作責任落實到個人。適時擴大專職審評人員隊伍，積極探索網絡審評等新型審評方式。

提高臨床試驗
管理水平

2016年歐盟發布的（EU）No.536/2014是歐盟臨床研究政策的一個重要裏程碑，從立法角度優化了臨床研究申請的程序，提高了試驗透明度，增加了審評的靈活性，同時突出強調了受試者權益的維護，對我國臨床試驗管理有重要的借鑒意義。
我國在臨床試驗中應以受試者權益為基礎，靈活適當地調整試驗程序，保證公眾的安全健康以及獲得數據的可靠穩健。目前我國隻有上市前臨床試驗監管，沒有上市後臨床研究以及研究者發起的科研性臨床研究（IIT）的注冊申請要求，建議加強這兩方麵的建設，建立起全生命周期的臨床試驗監管。
目前，臨床試驗期間的安全性監測主要根據《藥物臨床試驗質量管理規範（GCP）》及《藥品注冊管理辦法》，但是安全性報告主體、標準、範圍規定不明確。應在法律層麵強製執行臨床試驗中的安全性報告的上報製度，明確報告種類及時限。我國“藥物臨床試驗登記與信息公示平台”不要求記錄過程和結果信息，也不公開藥品審評及監督檢查相關信息。應借鑒歐盟經驗，提高臨床試驗數據庫建設水平，擴大信息公示披露的範圍，保證數據更新的及時性。加強數據庫之間互聯互通，必要時可以進行數據庫平台整合，提高信息的整體性、係統性及信息獲取的便捷性。

仿製藥注冊資料
與國際接軌

CTD格式文件是國際公認的文件編寫格式，是向藥品注冊機構遞交的結構完善的注冊申請文件。在保證藥品的安全性、有效性和質量可控性同時，有利於國際間貿易及技術交流，也可以提高注冊審評機構審評效率。
近年來CFDA一直在推動通用技術文件在化學藥品注冊申報中的應用。2016年5月4日，CFDA發布的《關於發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）提出，根據化學藥品新注冊分類將申報資料分成兩類：“注冊分類1、2、3、5.1類”與“注冊分類4、5.2類”。兩類使用不同的申報資料，區別主要在於臨床試驗方麵。“注冊分類4、5.2類”更注重生物等效性試驗方麵的報告。CTD文件在此試行稿發布之前主要是用在仿製藥一致性評價的藥學部分和生物等效性部分。《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》要求無論是“注冊分類1、2、3、5.1類”，還是“注冊分類4、5.2類”，申報資料的藥學部分（即《藥品注冊管理辦法》附件二規定的藥學研究資料的7-15號）都要使用CTD文件。“注冊分類4、5.2類”的生物等效性研究部分同樣要求CTD格式文檔。
2017年2月27日，CFDA在國務院新聞發布會上提出要建立藥品電子通用技術文檔係統（eCTD係統），並爭取2017年底能夠實現按新係統實行電子申報和審評。5月30日，兩部關於eCTD的征求意見稿發布，eCTD係統加速建設。一直以來中國eCTD的進程相對於諸多ICH成員國來說慢了許多，我國應借鑒歐盟、美國等eCTD發展經驗，加快eCTD係統建設以促進其在化學藥品注冊中的全麵使用，促進各類藥品的注冊申請資料與國際接軌。

歐盟仿製藥
一致性評價政策曆史演進

1965年之前，歐共體未對藥品實行統一立法管理。各國分散立法、分散審評，使得標準的製定、執行以及具體落實都存在較大的差異。1965年歐共體通過了第一部有關藥品生產、流通管理的法令“Directive 65/65/EEC”。1975年通過“Directive 75/318/EEC”和“Directive 75/319/EEC”，分別對藥品檢測、試驗標準和上市程序進行了規定，並設立了專利藥品委員會（CPMP）。但1993年以前，歐盟各國藥品審評工作都隻由各個國家分散承擔。
1993年，歐共體通過了“（EEC）No.2309/93/4”法規，提出藥品集中審評程序，即經歐盟同意的藥品上市申請，所有成員國必須執行。同時根據法規成立了歐洲藥品評價局（EMEA），納入先前設立的CPMP。1993年之後，仿製藥注冊審評工作出現了集中審評與各國分散審評並存的局麵。
2001年，歐盟將多部指令整合成綜合性的指令2001/82/EC，是現行人用藥品監管的最主要指令。該指令對仿製藥的上市申請條件及程序做出規定，提出仿製藥上市可以進行“簡化注冊”申請，同時對參照藥的選擇進行了明確的規範與指導，自此歐盟仿製藥可以通過“一致性評價”進行上市。該法令還對藥品上市“成員國程序”和“互認程序”進行了明確的規定，之後逐漸形成了現有的三種審批程序各司其職的局麵。
2003年頒布了2003/63/EC指令，對2001/83/EC的申報格式（CTD）進行了修訂。2004年的2004／27/EC指令，對仿製藥進行了定義，並修訂了仿製藥品的“簡化注冊”程序和上市許可規則，延長了創新藥的數據獨占期。2004年4月30日歐盟出台的EC/726/2004法規代替了1993年的法規（EEC）No.2309/93/4。規定了藥品上市的申報、審批和監管，擴大了集中審批藥品範圍、延長了數據獨占期，並將EMEA更名為歐洲藥品局（EMA）。自此，仿製藥“簡化注冊”（通過一致性評價）上市的審評機構、審評程序、以及三種上市程序的仿製藥範圍等基本被確定下來。