序言
“挑戰專利不是技術問題，也不是法律問題，它是一種商業策略”。
------TEVA CEO 2006
由於製藥行業的“專利翹尾價值”，即專利藥一般在專利到期前達到銷售峰值，仿製藥公司的專利挑戰顯得商業價值極大。不管是TEVA還是Mylan，無不是通過專利挑戰而聲名鵲起，迅速發展壯大，奠定自己在仿製藥江湖的老大地位。專利挑戰是任何一家有野心的仿製藥公司不可回避的一個商業選擇。
仿製藥專利挑戰背景
1984年《藥品價格競爭和專利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment)和2003年頒布的《醫療現代化法》(Medicare Modernization Act，MMA)，為仿製藥申請提供了便捷的路徑，即505(j)：申請包含信息證明擬申報藥物與參比製劑有著完全相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑、標簽信息、質量、特性和適應症等。
505(j)被稱為簡略新藥申請(ANDA)，即所謂的仿製藥申請，又稱“拷貝型”仿製藥。Hatch-Waxman法案規格，仿製藥公司在提交ANDA申請時，需遞交針對RLD在橙皮書上公開登記專利的四種申明之一：
Ⅰ：該新藥在橙皮書中無相關專利登記信息；
Ⅱ：該新藥在橙皮書中相關藥物的專利已經過期；
Ⅲ：在橙皮書中相關藥物的專利過期前，不要求FDA批準該仿製藥；
Ⅳ：橙皮書中相關藥物的專利是無效的，或仿製藥的生產、使用、銷售不侵犯專利藥的專利。
其中，對於第Ⅳ聲明，即仿製藥公司對原研藥品相關專利提出挑戰。本文將通過美國仿製藥公司典型的專利挑戰案例，為國內仿製藥公司進行專利挑戰提供借鑒。
橙皮書中RLD的專利全景圖
FDA橙皮書規定了RLD登記的專利範圍，具體如下表所示：
聯邦條例314.53規定，新藥的專利聲明信息根據FDA3542a表與NDA申請同時遞交；對於NDA批準後被授權的專利，申請持有人需在30天內通過FDA3542表向FDA進行專利備案。所有通過FDA3542表提交的專利將在FDA橙皮書中相關新藥資料中予以公開出版。表FDA3542明確規定了不可列入橙皮書的專利情況，主要包括：
通過分析FDA橙皮書允許登記新藥專利範圍的限定，FDA橙皮書上登記的專利主要與NDA申報的新藥密切相關；不論是活性成分專利還是製劑、用途專利均需要得到NDA申報相關資料數據的支持，否則橙皮書中將不予收錄。
仿製藥公司的專利挑戰典型路徑
根據Hatch-Waxman法案，仿製藥公司在提交ANDA申請時，僅需對RLD在橙皮書上公開的專利進行聲明；仿製藥公司進行專利挑戰時，也僅需對橙皮書上公開的專利進行挑戰，挑戰成功即可獲批上市並同時獲得首仿的180天市場獨占。
根據仿製藥專利挑戰即第Ⅳ聲明的定義，仿製藥公司的專利挑戰主要包括兩大策略：1)RLD在橙皮書中登記的相關專利無效；2)仿製藥不侵犯RLD在橙皮書中登記的相關專利。針對橙皮書上不同類型的專利，挑戰策略如下表所示：
Hatch-Waxman法案規定，通過505(j)途徑申請(ANDA)的仿製藥應與參比製劑有著完全相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑、標簽信息、質量、特性和適應症等。由於藥品的活性成分基本無法規避，所以針對基本專利一般通過專利無效進行挑戰；而對於製劑等外圍專利的挑戰，主要通過不侵權和無效相結合進行專利挑戰。Grabowski統計了1994年到2006年高價值專利藥的訴訟，並且按照專利分類對訴訟結果進行了統計：
由於化合物專利為強專利，挑戰難度較大，可選擇化合物專利到期後挑戰其他重要的外圍專利，從而獲得首仿權是大多數仿製藥廠商的重要策略。接下來將分別介紹不同專利類型的挑戰案例。
藥品活性成分的專利挑戰
針對橙皮書上登記的藥品活性成分專利主要采取專利挑戰策略一，即專利無效。美國的專利無效是一個複雜的製度，主要包括行政途徑和司法途徑。行政途徑指的是通過向USPTO提出單方麵再審、雙方重審和授權後重審。司法途徑指的是向法院提出訴訟並由法院進行判定的方式，主要手段包括：1)提起專利權確認訴訟；2)侵權中反訴無效；3)侵權中提起專利權抗辯。兩種途徑各有優勢，在實際應用中，兩種途徑交叉使用以增加獲勝概率。
案例：
背景知識
利奈唑胺( linezolid，商品名：Zyvox)是用於治療革蘭陽性菌感染的藥物，FDA於2000年4月18日批準其上市，2014年全球銷售額高達14億美元。原研法瑪西亞普強公司(後被輝瑞收購)申請利奈唑胺相關專利30餘項，請求保護的主題涉及化合物、製劑、適應證、聯合用藥和製備方法等。橙皮書中共登記了化合物、製劑和晶型3項重要專利。
專利挑戰
原告：輝瑞(原研公司)
被告：TEVA(仿製藥公司)
2009年12月，梯瓦向美國FDA提出200mg/100mL利奈唑胺注射劑的ANDA 申請。在提交專利聲明時，梯瓦公司提出對化合物專利US5688792(下稱792專利)專利無效、不可實施及仿製藥申請並不侵犯792專利。通過文獻調查，792專利為在先專利申請(WO9323384)的改進創新成果，無論是基於化合物的顯而易見性，還是預料不到的技術效果，均存在較大的質疑空間，為挑戰792專利的專利權穩定性提供了機會。2012年5月29日，輝瑞與梯瓦就侵權之爭達成和解協議：輝瑞對梯瓦的利奈唑胺發放許可，梯瓦承認792專利的有效性。FDA在30個月後批準了梯瓦的利奈唑胺注射製劑，輝瑞將792專利部分許可給了梯瓦，但僅限於該化合物專利的注射製劑用途，而不允許延及固體片劑，即在專利到期前36個月額外給予梯瓦利胺唑胺注射液仿製藥的美國銷售權。
藥品產品的專利挑戰
藥品產品專利屬於外圍專利，其保護強度較化合物專利低，容易被仿製藥公司繞開或無效。仿製藥公司在ANDA申請時，常采用專利挑戰策略二，即專利不侵犯。在專利侵權判定中，等同原則是一項重要原則。作為被告的仿製藥企業，經常需要對原研公司所提出的侵權行為進行抗辯。仿製藥公司可以通過以下四種準則對侵權訴訟進行抗辯：①全部技術特征準則；②現有技術的限定準則；③禁止反悔準則；④公共貢獻準則。
案例：
背景知識
莫西普利是一種血管緊張素轉換酶(ACE)抑製劑，原研公司為華納蘭伯特，後獨家許可給Schwarz公司。鹽酸莫西普利(MH)是莫西普利的鹽酸鹽，是Schwarz的品牌藥Univasc中的活性成分。橙皮書中登記了1 項組合物專利。
專利4743450(下稱450)名稱為“穩定的組合物”，於1988年5月10日公告授權。該專利涉及的藥物組合物包括：ACE抑製劑鹽酸莫西普利和阻止其降解的穩定劑。沒有穩定劑，鹽酸莫西普利會經環合而降解、因氧化而變色以及水解。專利450提供了一種“使用一種堿金屬或堿土金屬碳酸鹽來抑製環合反應和變色”組合物的方法。<
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