美國仿製藥一致性評價政策要點

在美國仿製藥發展曆史上，也曾對已上市的新藥及其仿製藥進行再評價，其中最具代表性的是1966-1969年的實施的“DESI”項目（Drug Efficacy Study Implementation，藥效研究實施方案），提升了原研新藥質量水平，也將仿製藥一致性的評價水平由簡單的“化學成分類似”升級為“生物等效”。1984年《Hatch-Waxman法案》拓展了可以通過“一致性評價”上市的藥品範圍，並規範細化了一致性評價流程及標準，奠定了美國現代仿製藥審評製度的基礎。
本文歸納了美國現行的一致性評價的操作流程、質量標準、法規政策體係等，以期對完善我國仿製藥質量一致性評價提供借鑒和建議。

評價機構及審評程序

美國負責藥品審評的機構是FDA下設的藥品審評與研究中心（CDER，簡稱藥審中心），負責仿製藥審評的是中心下屬的仿製藥部（OGD）。注冊審評還需要執法部和藥政事務辦公室參與。仿製藥部包括化學審評1、2、3室，生物等效性審評1、2室以及藥品說明書和項目支持部。
美國仿製藥一致性評價以及上市許可授予采用“一報一批”的簡化申請程序，申請人按照相應的要求完成生物等效性實驗後，即可以申請ANDA。仿製藥申請者應提交通用技術文件（CTD），共包括4個模塊內容：管理和處方信息、總結和概述、產品質量信息、臨床研究報告，其中最核心的“臨床研究報告”提交的是生物等效性方麵的信息。經過初步審查資料完整性後，仿製藥部或藥審中心進行“生物等效性審評”“化學／微生物審評”以及“標簽審評”；若生物等效性存疑或不可接受則出具生物利用度缺陷通知；若“化學／微生物”審評或標簽存在問題，則出具不予批準通知。三部分均通過審查後進行生產現場檢查，符合要求者即可獲得ANDA批準，允許上市。此種審批程序下仿製藥審批時限僅為180天左右。

《橙皮書》製度

為了保證仿製藥質量,美國法律要求仿製藥必須與指定的參比製劑藥學等效和生物等效,以避免仿製過程中的質量誤差傳遞。1979年，美國確立唯一的法定參照藥（Reference Listed Drug）的環節被以法律的形式加以規定並被明確寫入《橙皮書》（《經過治療等同性評價批準的藥品》）。《橙皮書》按照治療等同性原則將藥品進行分類，並詳細列示了參比製劑及其專利情況（時間、持有人等），為仿製藥注冊審批提供便利。《橙皮書》內容自1997年後在FDA網站公開，實行每月動態調整。超過專利期產品將被調出，新批準產品被寫入。FDA每年都出版新版的《橙皮書》。

試驗機構管理

FDA要求開展生物等效性試驗的臨床研究中心符合《藥物臨床試驗質量管理規範（GCP）》，生物分析實驗室符合《藥物非臨床研究質量管理規範（GLP）》即可，對地域沒有限製。臨床試驗機構不需要經過FDA審批資質。臨床試驗申辦者可以自由選擇符合管理規範的臨床試驗機構，並及時在美國臨床試驗網站（Clinical Trials.gov）進行相關的試驗信息登記。美國對於臨床試驗是以監管個人行為為主的模式，監管對象包括主要研究者（PI）、常駐臨床中心的協調員（CRC）、臨床監查員（CRA）等。FDA主要關注點是申辦方和研究者，而試驗機構隻發揮平台作用，不進行重點管理。

專利鏈接製度

專利鏈接製度指的是仿製藥上市批準與創新藥品專利期滿相“鏈接”及FDA與美國專利商標辦公室（USPTO）的職能相“鏈接”。該製度協調專利持有者及仿製企業之間的利益。

專利期補償

由於專利審查會用掉一定的時間，審評新藥申請也需要相當的時間。因而《Hatch-Waxman法案》對FDA審評期間損失的專利時間進行有條件補償，但最多隻能加5年，且補償後有效專利期不得超過14年。藥品專利保護期限補償製度有效地延長了新藥上市的實際專利期，推動了新藥的研發。

數據獨占製度

FDA為保護新藥申請人為獲得首次上市批準而提交的能夠證明藥品安全有效的試驗數據，按照藥品的不同具體類型，為其提供不同期限的數據保護期。化學實體的數據獨占是5年，罕見病用藥為7年，兒科用藥在原有專利期加上6個月。獨占期間不受理相同品種的仿製藥上市申請；除非其自行取得安全有效的數據或取得新藥證書持有人的“使用授權”。

Bolar例外

又叫“專利侵權豁免規定”，仿製藥研發廠家為了上市申請的目的，在原研藥專利期內進行仿製藥研發，不被視為侵權。此條款為專利期屆滿前仿製藥盡快獲得上市審批所需的數據提供了法律依據，削減了原研藥專利期滿後的實質性壟斷，有利於仿製藥市場的發展。

專利聲明

仿製藥申請時必須對其法定參照藥所列的專利提供至少一項聲明：（1）《橙皮書》沒有列明參照藥的任何專利；（2）專利已經到期；（3）專利到期之前仿製藥不尋求批準；（4）參照藥專利無效。可以立即批準包含第一項或第二項專利聲明的符合批準條件的簡化新藥申請。對包含第三項專利聲明的簡化新藥申請，則可以給予還未生效的批準，等專利過期後才生效。對以第四項聲明為基礎的仿製藥申請（即專利挑戰申請），必須通知參照藥的專利持有者。參照藥專利持有者在收到通知後，可以在45天內提起訴訟，此時FDA對簡化新藥申請的批準將被自動延期30個月。為了防止原研藥企業濫用30個月延遲期，使仿製藥企業陷入多年法律糾紛，2003年頒布的《醫療現代化法》規定原研藥公司對每個產品隻能提出一次30個月延遲期申請，如果在延遲期結束之前，法院認定專利無效，便允許仿製藥上市。
第一個遞交第四項聲明且專利藥挑戰成功的仿製藥（首仿藥），可以獲得180天的市場獨占期。如果在同一天有多個仿製藥成功挑戰，那麽都可擁有該獨占期。在此期間FDA不再批準相同的ANDA上市，仿製藥可以按照專利藥的80%的價格銷售。這極大的激勵了仿製藥企業向創新藥挑戰的積極性。

生物等效性試驗（BE）豁免

2000年8月起，FDA發布多個BE豁免的指導原則；針對具體藥物，推出了《特定藥物的生物等效性評估指導意見》。FDA提出的試驗豁免條件基本是基於BCS分類係統，如口服固體速釋製劑（除口腔內吸收製劑）、BCSⅠ類等。一般而言，如果同種藥品相同劑型的高規格進行了BE試驗，則活性成分及輔料成相似比例的低劑量可申請豁免。在特定藥物BE指導建議中，存在一些經過長期臨床有效性證明的可以通過參比製劑比較體外溶出曲線來考察一致性的，如異煙肼片、潑尼鬆片等，這些品種不推薦采用體內試驗。