改進中成藥生產工藝

繼啟動化學藥製劑仿製藥一致性評價後，CFDA發布《關於開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見稿）》，預示國家層麵將以藥品生產工藝核對工作為契機，對未納入仿製藥一致性評價的其他藥品進行整體規範。相對化學藥而言，中成藥在工藝核對中麵臨更多的挑戰與機會。

總體情況

我國批準上市的中成藥約9000個品種，歸屬於約6300個處方。其中，對工藝進行過較為全麵研究的約1000個品種（主要為中藥新藥），大部分品種的生產工藝是基於數十年前的研究與生產條件，並將工藝參數等固定於藥品標準之中。盡管藥品標準檢測項目不斷增加和提高，但工藝及參數變化不大，而常用生產設備已與此產生直接衝突，按標準規定的參數不能達到製成量等標準要求，無論是將多餘部分棄去還是按實際製成量生產，都屬違法行為。
例如，原敞口鍋提取，浸膏收得率較低，現在中成藥生產常用的多功能提取罐提取，相同提取時間內浸膏收得率就顯著高於敞口鍋。浸膏收得率高，表示在規定製成總量（如片劑製成1000片）和規格（如每片重0.5單位等）的情況下，實際生產不可能同時滿足。究其原因，在於研究基礎差，對於改進工藝等研究缺乏激勵機製，而對一些落後工藝采取保守理念。

突出問題

煎煮是中成藥生產的關鍵環節。以《中國藥典》2015年版一部收載的不同複方製劑中黃芩煎煮情況為例：一清膠囊、一清顆粒規定煎煮2次，第一次1.5小時，第二次1小時；金振口服液加水煎煮2次無時間規定；腎炎四味片加水，於80℃溫浸3次，每次2小時。一清製劑、金振口服液、腎炎四味片黃芩苷轉移率分別為：30%、16%和30%。單以黃芩苷評價工藝的合理性，黃芩80°C溫浸成本最低，其效果與煎煮2次，共計2.5小時的一清製劑效果相同，且優於腎炎四味片工藝，意味一清製劑、金振口服液製備工藝還有完善空間？其能耗和成本可能降低。本例說明，同一藥材煎煮溫度、時間在不同品種的標準中放得比較寬。此外，不同廠家甚至同一廠家因提取設備、生產條件的不同而參數不完全相同，似乎提取的參數應是一個範圍而非固定值更為合理。推至其他濃縮、幹燥、製粒工藝參數，同樣具有合理性。
此外，受熱時間和溫度對中成藥質量有重要影響。臨床使用中藥以湯劑為主，沒有濃縮、幹燥之說，煎煮後再濃縮、幹燥的製作方式與傳統中藥不符，長時間受熱對其質量的影響不得而知。濃縮、幹燥同樣是中成藥工藝中的軟肋，品種性狀項顏色適宜較大範圍很常見，有的甚至偏褐色或黑色，一定程度上反應出受熱溫度過高、時間過長可能是造成製劑顏色偏深趨勢的原因。一般情況下，口服固體製劑濃縮、幹燥時間超過10小時甚至過長，影響不言而喻。
《中國藥典》（2015）收載的樂脈顆粒采用低溫薄膜蒸發（45℃~50℃）濃縮設備，其質量應該更有保證，該設備及工藝的使用可以追溯到原衛生部藥品標準（1997年第十二冊），其他企業和品種可否采用類似的先進且合理的濃縮與幹燥設備？如使用該類設備而將其納入工藝“重大改革”是否合理須考量。
另外，關於中成藥片劑、膠囊、顆粒劑等製劑規格可否放寬限製，即由企業自己決定。以複方丹參片為例，藥品標準規定3種規格，注冊的實際規格多達30餘種，分別為：片重及每片相當於飲片（2015版《中國藥典》，而2005年版該品種項下無規格）、每片相當於飲片量、每片丹參酮或丹酚酸含量，顯然，後兩種表達更為合理，消費者也不可能以重量規格判斷是否合算而決定購買。
濃縮丸大多規定每8丸含飲片重量，說明將重量作為規格進行的規定在中成藥標準中也非通行，化學藥口服固體製劑標準隻標注每片成分含量而不規定片重，因此，中成藥規格如何規定更為合理值得思考。

如何體係化管理

中成藥管理是一個體係，有很多常識、現實可以借鑒。例如，《中國藥典》（2015）收載的板藍根顆粒標準製法規定水煮醇沉，但板藍根糖漿不醇沉，如將板藍根顆粒工藝變更為不醇沉，則可能按照《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》規定三類變更（按照新藥要求）申報。按常識判斷，這兩種劑型質量、療效、安全性差異與製法的關聯應該不大，鑒於此，是否可對前述《指導原則（一）》進行修訂？中成藥工藝參數的任何變化，均必須提出藥品補充申請的合理性值得研究，如現行規定中的一類變更，是否可以考慮為備案管理？除非該變更涉及修改標準，才需提出補充申請，以符合行政審批改革的總體要求。

再評價起步

中成藥有中西藥複方製劑、中藥和生化藥複方製劑、傳統中藥製劑、提取物製劑等20餘類，遠超傳統中藥的用藥經驗範圍。將6300個中成藥處方拆分後發現，處方涉及約2200個藥材、180個化學藥或化學品、650個提取物、油、油脂、加工品、人工製成品，甚至生物或生化製品等。6300個中成藥功能主治拆分後發現，涉及約3000個功效、6000個主治病、證、症等，如何準確解釋或證明這些功能主治、病、證、症的有效性是重大課題。
分析治療多種病症的中成藥用法用量後發現，不同病症用法用量沒有區別，預防與治療無差異，急性與慢性無差異。以9000個中成藥名稱查萬方文獻數據庫，檢索到各種論文近6萬篇，其中隻有約1200餘篇是有一定價值的臨床研究論文，涉及約400個中成藥品種。可見中成藥的研究存在大量短板，寄望能以工藝核對工作為起點，改變不合理的中成藥生產工藝，降低生產成本，並全麵貫徹供給側結構改革的精神，以提高中成藥質量（包括有效性、合理用藥等評價）。