“持續工藝確認”是GMP關鍵體現

藥品GMP規範管理的核心是藥品生產。藥品生產工藝驗證是GMP管理的關鍵體現。所以，我們有理由相信，GMP規範的任何內容要求都有必要在工藝驗證的管理之中得到充分的體現。也就是說，在工藝驗證的管理之中有必要使用到藥品GMP規範的所有要素和管理工具，而不是局限於關於工藝驗證或者生產管理的隻言片語的條款要求，也遠遠不是局限於某工藝參數或者質量指標的檢測與統計。
按照《確認與驗證》附錄，工藝驗證劃分為“首次工藝驗證”、“持續工藝確認”、“同步工藝驗證”等內容，本文重點探討持續工藝確認的管理與操作。
具體的持續工藝確認如何進行，目前在實施過程中還很不明朗。有的企業製定了“持續工藝確認規程”，對生產工藝中的關鍵工藝參數進行按批的統計分析。這種管理要求感覺就是把原來質量回顧的批數據統計分散到每一批生產完成後，並不是集中統計數據，持續工藝確認的工作在同質量回顧分析工作不同的方麵沒有實質性突破。在沒有更多的可以參考的資料的條件下，隻有對現在能夠找到的資料進行反複閱讀，從更廣泛的視角中尋找可能的答案。

“持續工藝確認”的理解

1.藥品GMP規範是一個係統工程，也就是說，GMP法規的每一個項目都需要放在藥品GMP規範乃至藥品生命周期如何有效的控製藥品質量風險的層麵來理解並最終作出決策。在藥品GMP管理的工作中，有必要使用到所有潛在相關的技術手段，而不能依據法規條款的字句來進行片麵的理解。
持續工藝確認也不例外，比如作為工藝驗證的一部分，其目的是證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品，確保工藝始終處於驗證狀態，應當涵蓋產品的所有規格。
需要指出的是，持續工藝確認方案不再是傳統意義的方案，而是一個操作規程的文件，文件後麵附上相應的工藝持續確認需要采集的數據要求及記錄。
再者，作為工藝驗證的一部分，持續工藝確認必須建立在產品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、常規生產和工藝控製中關鍵工藝參數範圍的書麵文件上。
2.作為GMP管理最核心所在，在持續工藝確認的過程中也應該體現上述內容。防止質量風險的措施在其他種種文件和記錄中都有支持，在持續工藝確認中也應該留下相應的記錄。
需要進一步明確的是，在持續工藝確認的整個過程中，都要關注降低質量風險的措施的執行情況並評估其有效性。
3.持續工藝確認的深度理解。FDA出台了質量量度指南草案，為我們理解持續工藝確認提供了很好的支持。初步來看，通過質量量度管理，FDA期望收集的信息包括有：①產品生產總批次數；②與質量標準有關的拒收批次數，在產品生產中和生產後拒絕；③超過30天未處置的生產總批次數；④包括穩定性檢驗在內的OOS數；⑤放行和穩定性檢驗的批次數。⑥在產品放行和穩定性檢驗中由於實驗室錯誤導致的無效OOS數量；⑦產品收到的質量投訴數量；⑧放行銷售或進入下一生產階段的生產總批次數；⑨年度產品回顧（APR）或產品質量回顧（PQR）是否在每年度截止日前30天內按時完成；⑩要求年度產品回顧（APR）或產品質量回顧（PQR）的產品數量。此外，還關注CAPA的有效性，哪些CAPA需要納入持續工藝確認之中，也需要決策者在具體的工藝之中進行篩選。
結合質量量度來將持續工藝確認，隻是進一步說明一個觀念，那就是需要把所有的GMP管理工具都應用起來，更好地控製質量風險。實現通過控製質量風險來有效保障藥品質量，確保所生產的藥品符合GMP要求和注冊要求。如果說一般確認與驗證項目體現的是企業的工作水平，那麽，工藝驗證（更明確地講就是持續工藝確認）的管理絕對能夠真實的反應企業的管理協調水平。
4、持續工藝確認與產品質量回顧的關係。
從更多的資料中我們發現，對二者的要求大致相同：都需要一個經過批準的確認方案，方案裏需要確定采集的數據以及數據分析的方法。這些數據包括需要收集的工藝參數以及必須收集的工序中產品的質量數據，同時應用統計學的方法對這些數據與其相應的控製範圍進行比較，並進行趨勢分析，發現產品質量是否穩定，從而說明工藝的穩定性。通過趨勢的分析還能及時發現工藝的波動情況，根據這個波動觸發工藝的再驗證或者工藝的修訂工作。

主要考慮的因素

綜上所述，持續工藝確認需要每一批的生產過程中都執行，需要考慮藥品GMP規範關於工藝驗證、藥品生產管理的各個方麵的內容，需要將藥品GMP規範中明確的管理工具都應用起來。工藝驗證及持續工藝確認至少應考慮以下要素：
1.藥品生產過程中防止汙染、交叉汙染、混淆與差錯的具體措施的落實情況。比如清潔效果、滅菌效果、消毒的持續時間。
2.關鍵工藝參數的監測結果、關鍵工序的人員資質，工序的持續時間、操作的有效性評估。
3.與產品生產直接關聯CAPA措施的有效性。
4.與產品生產過程相關的質量量度指標的核查，如：成品率、次品率、質量檢測報告的及時性。
5.數據可靠性的檢查與評估，如是否有電子數據，數據的審計追蹤情況、數據備份情況。對不同類型的數據嚴格的從數據可靠性的幾個方麵進行審查。