藥物開發失敗的概率：生物標記物指導的試驗設計

本期Nature Reviews Drug Discovery發表了來自Genentech, Inc.公司Michael J. Townsend 和Joseph R. Arron的評論文章。文章講到藥物的候選分子可能因為各種各樣的原因導致臨床開發的失敗，但是生物標記物指導的臨床試驗能夠降低失敗的風險。不論臨床試驗是否成功，生物標記物的指導能夠讓我們可以更好的理解和解釋臨床試驗的結果。作者也引用了最近關注比較多的一篇總結新藥研發成功率的文章，顯示生物標記物指導藥物開發成功率是沒有生物標記物的三倍。

作者首先描述了藥物失敗的四個原因，即錯誤的靶點，錯誤的分子，錯誤的結論，錯誤的病人（wrong target, wrong molecule, wrongoutcomes and wrong patients）。對於錯誤的靶點很容易理解，有些靶點與疾病的關係並不明確，盲目的開發很容易導致失敗。

大家熟知的AD藥物開發，市場非常大，但是這些年有大量的研發項目均以失敗告終。對於靶點到底是Abeta還是Tau蛋白還是其他機製，這在學術上還存在爭論。錯誤的分子主要是指成藥性的問題，一個分子要成為藥物，實際上是藥理作用和成藥性的平衡，也是物理化學性質和生物化學性質的平衡。

藥物要達到實際的效果，需要穿過一層層的生物屏障（胃腸道吸收，血液蛋白結合以及腎髒的首過代謝等）達到靶標部位；當然脫靶效應導致的毒性也是非常關鍵的。錯誤的結論是指臨床指標的不合理設定導致失敗的風險，例如哮喘臨床試驗常常以呼吸量測定法作為臨床指標，係統性紅斑狼瘡以主觀和客觀的綜合結果作為臨床指標。當然這些指標肯定與病人疾病相關，但是不同病人的表現可能不一樣；分子機製與臨床表現之間的發病機製也是不清晰的。

另外，事件驅動的臨床指標很難開展對照試驗，你是不可能讓一個哮喘發作的病人做安慰劑的對照試驗的。錯誤的病人是指臨床表現相同的病人發病的分子機製可能不一樣，比如肺癌可能是EGRF突變，也可能是KRAS或者ALK突變；因此找到對應發病分子機製的病人對於臨床成功至關重要。

接下來作者描述了生物標記物的分類，可以分為預測下的生物標記物、藥效動力學生物標記物、預後的生物標記物以及代理性生物標記物（predictive,pharmacodynamic, prognostic and surrogate biomarkers）。

預測性標記物可以用於提前鑒定對治療有效的病人，進而找到準確的臨床試驗的人群。藥效動力學生物標記物結合藥代動力學可以確證靶標與疾病的關係，同時可以指導劑量的選擇。

預後的生物標記物與疾病關聯性很強，但是可能距離靶標通路有一定的距離。預後的標記物可以監測預後，也可以反過來選擇參與臨床試驗的病人。

代理性生物標記物可以作為暫時性的或者早期概念驗證（proof of concept），也可以反應給藥之後的藥效動力學變化。

最後總結了這些標誌物的臨床應用。藥效動力學的Biomarker可以準確告訴我們候選分子是否有效的結合了靶標，預測性的Biomarker可以精準選擇病人；這樣藥物開發的成功率會有明顯提高。

特別是對一些複雜的疾病，可能多種信號通路都與疾病發生相關，但是不能確定哪些或者哪個是主要的，通過評估藥物作用後藥效Biomarker的情況可以幫組我們分清主次，甚至發現一些新的關鍵性的靶標通路。對於與毒性或者副作用相關的Biomarker，他們的合理應用也有助於篩選能夠通過臨床試驗的藥物分子。

最後作者提示Biomarker可以減低但是不能消除藥物開發的失敗。在Biomarker的指導下，不論試驗成功或者失敗，我們將獲得更多有用的信息（比如為什麽失敗，失敗在哪裏，怎麽改進等）。總的來說，合理的使用Biomarker對於藥物開發非常關鍵。