新項目立項抉擇困境

新項目立項 抉擇困境

由於化學藥注冊分類相關細則一直未明朗，2016年新藥與仿製藥注冊情況慘淡。受臨床核查自查近70%的受理號撤回影響，生產批文獲批的情況同樣慘淡，根據CFDA2016年每月公示新批的產品批文數據，1～5月共84個生產批文獲批，全部是化學藥品；帶新藥證書的僅有4個，其中3個是原料藥，1個製劑。那麽碩果僅存的製劑產品就是——注冊分類為化藥1.1類申報，且屬於1622個臨床自查核查名單中為數不多的幸存者之一的蘋果酸奈諾沙星膠囊。

在項目前景風險難判的時候，新項目立項陷入選擇性困難，不少企業選擇現有的政策扶持方向作為自己的立項方向，而自查核查撤回的項目和一致性項目正是目前最受企業關注的。下麵是通過分析以上兩種項目的2016年臨床申報現狀，了解目前企業對以上兩種項目應對現狀。

臨床自查核查項目重新出發

截至2016年6月26日，共有916個受理號通過公告撤回，占1622個自查核查受理號的56%。在這916個受理號中，有805個公告撤回的廠家-產品，其中有6個廠家-產品重新啟動生物等效性試驗：2015年第255號撤回的石家莊龍澤製藥有限公司的拉米夫定片，2015年第287號公告撤回的浙江南洋藥業有限公司富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，2016年第21號公告撤回的正大天晴藥業集團股份有限公司富馬酸替諾福韋二吡呋酯片、杭州泰格醫藥科技股份有限公司屈螺酮炔雌醇片和南京先聲東元製藥有限公司鹽酸普拉克索片，2016年第109號公告撤回的江蘇恒瑞醫藥股份有限公司磷酸瑞格列汀片。

①石家莊龍澤製藥·拉米夫定片
公告撤回沒有提及臨床試驗機構。2016年新啟動的生物等效性試驗是做300mg，參比製劑為英國Glaxo Wellcome Operations生產的拉米夫定片（商品名：益平維），在首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院開展，參與的機構還有北京博之音科技有限公司、科文斯醫藥研發（上海）有限公司、北京博諾威醫藥科技發展有限公司和北京經緯傳奇醫藥科技有限公司。

②浙江南洋藥業·富馬酸替諾福韋二吡呋酯片
自查核查前臨床試驗原在中南大學湘雅三醫院開展。2016年新開展的試驗在吉林大學第一醫院Ⅰ期臨床試驗研究室開展餐後和空腹的生物等效性試驗，試驗規格為300mg。暫無查到其它CRO機構參與的信息。參比製劑為GSK的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（商品名：韋瑞德）。

③正大天晴藥業·富馬酸替諾福韋二吡呋酯片
原臨床試驗機構係中國人民解放軍第四軍醫大學第一附屬醫院。2016年新開展的試驗也是在吉林大學第一醫院Ⅰ期臨床試驗研究室開展，試驗規格、參比製劑和內容基本與浙江南洋的一致。雖然正大天晴比浙江南洋遲發公告撤回，但正大天晴較早開展生物等效性試驗，現已經招募完成受試者。

④杭州泰格醫藥·屈螺酮炔雌醇片
原臨床試驗機構為中南大學湘雅三醫院開展。2016年新開展的試驗也是在吉林大學第一醫院Ⅰ期臨床試驗研究室開展餐後和空腹的生物等效性試驗，試驗規格為每片含屈螺酮3mg和炔雌醇0.03mg。本試驗亦無查到其它CRO機構參與的信息。受試製劑由EXELTIS MAGYARORSZAG KFT.開發，並由Laboratorios León Farma, S. A.生產；參比製劑由德國Schering GmbH&Co.Produktions KG生產。

⑤南京先聲東元製藥·鹽酸普拉克索片
原臨床試驗機構是泰達國際心血管病醫院。2016年6月開展的試驗也在吉林大學第一醫院Ⅰ期臨床試驗研究室開展，試驗以勃林格殷翰公司生產的原研藥品森福羅為參比製劑，規格為0.25mg。

⑥江蘇恒瑞醫藥·磷酸瑞格列汀片

原臨床試驗機構包括上海長征醫院、中國人民解放軍總醫院、中國人民解放軍成都軍區總醫院、山東大學齊魯醫院等。2016年4月連續開展的試驗分別是：在吉林大學第一醫院Ⅰ期藥物臨床試驗研究室開展的健康誌願者中的食物效應藥物代謝動力學、物料平衡及代謝物鑒定研究，在健康受試者單次和多次口服給藥的藥代動力學研究，在2型糖尿病患者的單臂、開放、單次和多次口服給藥的藥代動力學研究，以及和辛伐他汀片（舒降之）的藥物相互作用研究；在成都軍區總醫院臨床藥學實驗室開展的酸瑞格列汀片分別與纈沙坦膠囊、鹽酸二甲雙胍片（格華止）的藥物相互作用研究。研究的規格以100mg為主，僅在單次和多次口服給藥的藥代動力學研究中會同時研究50mg和100mg。

在自查核查名單中，小編發現，沒有在公告撤回名單之中但近期亦開始開展生物等效性試驗的還有：浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠的波生坦片，以及北京雙鷺藥業股份有限公司的來那度胺膠囊。
浙江醫藥新昌製藥廠的波生坦片2016年4月開展的試驗在浙江大學醫學院附屬第二醫院臨床藥理中心開展，參比製劑為已上市的波生坦片（全可利），試驗規格為125mg。
北京雙鷺藥業的來那度胺膠囊（25mg）於2016年5月在首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院開展，參比製劑為來那度胺（瑞複美）膠囊（25mg）。

[小結]

805個公告撤回的廠家-產品中，重新啟動生物等效性試驗的廠家-產品隻有6個，占比低於1%。大多重新啟動的項目都在吉林大學第一醫院Ⅰ期臨床試驗研究室開展，其次是在首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院。

一致性試驗開展了多少？
2016年6月21～22日，CFDA在北京召開仿製藥質量和療效一致性評價工作會議，貫徹落實國務院關於仿製藥質量和療效一致性評價的意見，深入推進藥品審評審批製度改革。會議再一次強調一致性評價工作的主體責任是企業，企業應選擇最有把握的品種，盡早開展一致性試驗。
屬於2016年5月26日總局關於落實《國務院辦公廳關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》有關事項的公告（2016年第106號）中提到的《2018年底前須完成仿製藥一致性評價品種目錄》的共289個產品。
在上述名單之中、且2016年新開展試驗的產品有3個，分別是苯磺酸氨氯地平片、鹽酸二甲雙胍片，以及上文所提及的石家莊龍澤製藥的拉米夫定片。此3個產品都不是目前已上市廠家申報一致性試驗相關生物等效性試驗，苯磺酸氨氯地平片和鹽酸二甲雙胍片是2015年CDE批量批下來的六類臨床批文對應的申請廠家為了上市申報的生物等效性試驗。
苯磺酸氨氯地平片是由西安葛藍新通製藥有限公司申報的，選擇美國輝瑞製藥有限公司的苯磺酸氨氯地平片（商品名：絡活喜）為參比製劑，在遼寧中醫藥大學附屬醫院開展生物等效性試驗。
鹽酸二甲雙胍片是由石藥集團歐意藥業有限公司申報的，以中美上海施貴寶製藥有限公司生產的鹽酸二甲雙胍片（商品名：格華止）為參比製劑，也在吉林大學第一醫院開展生物等效性試驗。

[小結]

在目前公開的信息查詢中，暫時沒有看到已上市的廠家在申報一致性試驗。但是,新獲得臨床批件的廠家是需要過一致性才能獲得生產批文的。如果上述3個產品都獲批的話，這意味著非目前上市的廠家通過一致性試驗而獲得“後來居上”的競爭優勢。

總結<<<

項目申報的信息總有滯後性，從臨床自查撤回後馬上重新申報、重新出發的企業的產品項目清單中，可以了解哪些企業對自己的項目比較有信心。剛撤回就立刻上試驗，意味著這些企業相信，隻要通過補充相關試驗，前景還是有希望的。
另一方麵，從99%的自查核查退回的項目仍未重新開始申報臨床項目，以及一致性試驗還需要總局動員企業，則可以看出，企業以往立項的多數項目，恐怕技術水平還有待提高。不少企業目前麵臨“選擇困難症”，究竟舍哪些項目、保哪些項目還在糾結之中。
實際上，競爭的環境並不是封閉的。一致性試驗品種除了已上市廠家之間的競爭，還有新化學分類4類BE臨床備案製之後國內廠家新加入的競爭，甚至一些在歐美上市的國外仿製藥廠家也在尋找進入我國仿製藥市場的路徑參與競爭。對於國內企業來說，一致性試驗需要加大生產線等建設，在思考成本如何分擔的同時，可考慮相關仿製藥出口國外市場的可能性（比如日本近期提出仿製藥市場份額要上升到80%），亦可考慮獲得在歐美上市的國外仿製藥廠家的生產授權許可。