【年中盤點】自查核查、化藥注冊、MAH三大政策進度

上半年已然落幕。對於醫藥研發行業而言，這半年是政策出台較為頻繁的一年。接二連三的政策發布，是挑戰也是機會。自查核查、化學藥注冊、上市許可人製度是上半年的三大政策看點，而批文難拿、注冊申請少、技術轉讓有新變化則是三大關鍵點。

1、從臨床核查到工藝核查?

2015年7月22日，CFDA關於開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告，共涉及1622個藥品受理號。而這僅僅是個開端，2016年上半年，相關藥品的撤回公告仍陸續發出。截至2016年6月，通過自查在CFDA規定日期中企業主動撤回的注冊申請的受理號共有317個，申請減免臨床試驗等不需要提交的注冊申請193個，公告不批準40個，公告撤回876個，CFDA數據庫已上市產品批文號17個。

2016年，為了促進進口注冊相關申請盡快落地，CFDA放出兩個大招。

一是促進長期未提交藥品注冊檢驗報告及相關資料、樣品和有關標準物質的藥品注冊盡快補交資料。即《總局關於藥品注冊檢驗相關事宜的公告(2016年第36號)》，該公告在2月5日發布，CFDA暫沒有進一步的信息披露。

二是將現場核查流程化。根據《總局關於印發藥物臨床試驗數據核查工作程序(暫行)的通知(食藥監藥化管〔2016〕34號)》，CFDA食品藥品審核查驗中心將現場核查計劃在其網站公示10個工作日，藥品注冊申請人在公示後10個工作日內未提出撤回申請的視為接受現場核查。網上公示期結束後，對於未提出撤回申請的品種，核查中心將通知藥品注冊申請人、臨床試驗機構及其所在地省級食品藥品監管部門現場核查日期，不再接受藥品注冊申請人的撤回申請。

2016年4月1日，《總局關於藥物臨床試驗數據自查核查注冊申請情況的公告(2016年第81號)》決定將在公告2015年第117號後新收到的256個已完成臨床試驗申報生產或進口的藥品注冊申請，除去藥品注冊申請人已主動撤回的75個注冊申請，對剩餘的181個注冊申請逐一進行藥物臨床試驗數據核查。2016年6月13日，《關於開放藥物臨床試驗數據自查報告填報係統的公告》，要求公告2016年第81號的181個藥品在6月13～27日填報藥物臨床試驗數據自查報告。

點評 這意味著臨床自查核查即將進入流程化，未來藥品申報生產注冊後，凡是有做臨床試驗的都要提交自查報告，接受臨床核查。筆者認為，臨床試驗的自查核查流程化將促進藥企藥品立項時充分考慮臨床試驗有效性和安全性的成功概率，臨床療效明確的產品將更受青睞。

據悉，CFDA打算對生產工藝進行自查核查，主要針對的是實際生產工藝與核準生產工藝不一致，且對藥品安全性、有效性有影響的產品。CFDA將借此機會把工藝變更的補充申請流程規範化，這也有利於企業在一致性評價研究中根據實際情況按流程提出工藝變更。

從2007年和2010年CFDA分別對注射劑和基本藥物的生產工藝進行核查的經驗看來，筆者認為不良反應率較高、銷售價格特別是中標價格低於市場平均成本的產品，是最有可能受到飛檢嚴查的產品，生化藥、無菌藥物注射劑和中成藥更是CFDA重點關注的品類。

2、化學藥新分類和一致性評價政策明朗?

化學藥新分類改革工作方案終於在2016年3月塵埃落地，5月申報資料實行的細則出台。這有望改善2016年上半年藥品注冊申報低迷的現狀，尤其是仿製藥的申報在2016年麵臨“懸崖式”下降。化學藥仿製藥的申報低迷還與一致性評價有關，因為未來化學藥仿製藥上市必須要通過一致性評價。

2016年上半年，CFDA專門對“仿製藥一致性評價”設定專欄。作為“十二五”就啟動的項目，CFDA發布的相關文件公告共28條，其中2016年發布的公告就有14條，其中還不包括對照藥品一次性進口這類文件。然而，從目前臨床試驗公布的信息，以及CFDA在6月24日召開的仿製藥一致性評價工作會議中鼓勵企業盡早開展一致性評價試驗透露出，真正啟動一致性評價試驗的企業非常有限。

點評 大多數企業還在觀望之中，筆者認為原因有三：

第一，企業選擇哪些產品去做一致性評價，也是在5月《2018年底前須完成仿製藥一致性評價品種目錄》出台後才能最終評估。

第二，項目價格方麵，一致性評價各CRO的費用從50萬元到1500萬元的報價都有，而距離2018年的時間節點隻有2年時間，如何選擇靠譜的成功率較大且性價比高的第三方企業做一致性評價，暫無定論。

第三，項目方法學方麵，政策文件雖然頒布了不少，但真正執行下來，企業會感覺一致性評價項目仍停留在摸著石頭過河的階段。“體外溶出試驗派”與“體內生物等效性派”之爭糾結了大半年才有定論，而四條溶出曲線究竟要不要與原研完全一致還在爭個高下!習慣於跟隨的大多數國內企業盼著有“第一個吃螃蟹”的人將相關信息確定之後再跟隨複製。

一致性試驗CFDA擬采取集中審評審批的方式橫向比較方案，若按照現有臨床核查的嚴格標準去審項目，成功率可以參照目前的臨床核查項目。鑒於此，筆者認為，一致性試驗中短期利好的，是早已布局出口歐美日的國內企業相關產品，以及獲得歐美日生產授權在國內地產化的生產企業。

3、上市許可人是減少技術轉讓步驟的試點?

2016年6月，試點區域為北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川十個省市的上市許可人製度獲批，試點藥品範圍包括：方案實施後批準上市的新藥、按與原研藥品質量和療效一致的新標準批準上市的仿製藥，以及方案實施前已批準上市的部分藥品。

藥品上市許可持有人製度是歐洲、美國、日本等製藥發達國家和地區在藥品監管領域的通行法規，該製度采用藥品上市許可與生產許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人(藥品上市許可證明文件的持有者，可以是藥品生產企業、研發機構或科研人員)自行生產藥品，或委托其他生產企業生產藥品。

試點方案允許臨床試驗申請或上市許可申請批準前後變更持有人和生產企業，並製定了相應變更申請程序。試點方案規定以補充申請方式辦理持有人變更，相當於原有法規的技術轉讓審批，由原來的獨立行政許可，轉變為上市許可的補充申請，是簡化行政許可的重要體現。而變更生產企業補充申請則屬於生產場地變更範圍，相當於原來的委托生產審批。

點評 筆者認為，允許跨試點區域委托生產是一大亮點。試點方案中明確允許申請持有人在10個試點區域內優化生產資源配置，允許持有人無需新藥證書即可委托受托生產企業生產藥品，這意味試點區域內沒拿到2010年新版GMP證書的工廠的藥品批文可以通過上市許可人製度延伸藥品生命年限，無需急著在2016年下半年前脫手相關藥品批文。這將有利於培育一些質量體係完善、社會信譽好、專注於委托生產的藥品生產企業。

此外，以往資源重複建設的現象有望解決。在藥品生產企業有限且藥品市場規模增長有限的倒逼狀態下，藥品生產批文的價格將會回歸理性化，以往大量申報舊化學藥分類3.1類藥品的研發企業亦將減少重複藥品的上市申請。試點區域內的藥品重複申請注冊數量將有所減少。對於新藥研發來說，持有人不再受自身生產資質的限製，可以盡快通過委托生產方式將藥品產業化。因此，上市許可人製度更利於以往有歐美新藥申報上市經驗的新藥研發機構。