去年8月，仿製藥質量和療效一致性評價(簡稱“仿製藥一致性評價”)在時隔4年後，再度進入公眾視野，但期初各界對此不以為然。不過，隨後各種政策“補丁”及係列配套政策在今年的陸續落地，外界態度開始改變。
已上升至國家戰略的仿製藥一致性評價，具有時間緊、任務重、難度大、涉及麵廣等特點。熱衷“喝酒吃藥”的A股投資人，如果對仿製藥一致性評價政策還重視不足，結局可能會很悲劇。前所未有的力推政策，使得仿製藥企業如坐針氈。
這到底是怎樣一個概念?按照國家食品藥品監督總局公布的時間表，政策劃定的289個仿製藥品種，需在2018年底前完成一致性評價，涉及到1800多家藥企，幾乎涵蓋了A股所有仿製藥企業。業界預計，未來3年內，製藥行業進入“收入承壓+成本上升”的陣痛期。
圍繞著仿製藥一致性評價的相關事項，近期，通過對部分藥企了解及實地探訪，直麵感受各方最新動態。也試圖透過他們的所思所想，尋覓這場沒有硝煙的戰爭中的受益者。
密集政策改變藥企預期
7月的浙江驕陽似火，再加上“G20”的逼近，浙江很多企業已開啟“議假模式”。但這些，對於這裏的仿製藥企業而言是可望而不可求的。陸續出台的仿製藥一致性評價政策，使得仿製藥企業如坐針氈。
“A股市場的IPO大塞車，將會在仿製藥一致性評價過程中上演。藥企就是排隊待審的擬上市公司，臨床試驗服務機構就像保薦人，而且一致性評價還有時間大限，所以仿製藥企業將進入到一場激烈的淘汰賽。”對於仿製藥一致性評價，華東醫藥(70.580, 0.00, 0.00%)董秘陳波如此描述。
2015年8月，國務院發布《改革藥品醫療器械審評審批製度的意見》，文中明確指出“加快仿製藥質量一致性評價”，力爭2018年底前完成國家基本藥物口服製劑與參比製劑質量一致性評價。隨後兩月，國家食品藥品監督總局又發布《參比製劑選擇和確定》、《人體生物等效性研究技術》、《溶出曲線測定與比較》等文件。而在期初，上述出台的仿製藥一致性評價政策，恐怕沒有多少藥企引起重視。
時間回到4年前，2012年1月，國務院在《國家藥品安全“十二五”規劃》曾提出，全麵提高仿製藥質量，分期分批開展仿製藥一致性評價。但因為各種原因，推進進度緩慢，到2014年底，一致性評價工作基本陷入停滯狀態。如此種種，對於此輪仿製藥一致性評價的實施，很多藥企和業界人士在期初都不太在意。
不過，高層對仿製藥一致性的重視程度，卻在藥業的觀望和等待中不斷加大。2016年3月，國務院又發布《關於開展仿製藥一致性評價的意見》。這標誌著我國仿製藥一致性評價，已經上升至國家戰略。國家食藥監總局官網，甚至開辟了“仿製藥一致性評價”專欄，其中今年3月以來出台的相關文件多達16份。據此，不難看出監管層對仿製藥一致性評價工作的重視度。
為何要力推仿製藥一致性評價?國家食藥監總局的公開表態是，仿製藥質量提高了，臨床上實現與原研藥品相互替代，改變現在原研藥在有的大醫院藥品銷售中占比達到80%的局麵，有利於降低藥品總費用支出，有利於淘汰落後產能，提高國產仿製藥的競爭力。
“今年以來，感覺幾乎每個星期都有新文件出台。從政策出台的高規格、密集度，可以看出監管層推進一致性評價工作的速度和決心。”麵對接踵而至的政策，一家上市藥企負責人向記者感慨。
密集出台的政策使得許多藥企從此前觀望狀態，進入積極行動階段。以京新藥業為例，該公司已經成立仿製藥一致性評價研究中心和專職的QA部門，由公司副總經理親自掛帥，對重點品種優先評價。公司將整個工作分解為參比製劑備案和采購、藥學研究、穩定性試驗、BE備案及研究、申報資料整理與上報等階段，預估時間為16—24個月。按照這個時間進度科學決策，製定了重點品種詳細的開發計劃，建立研發、生產、市場部聯動機製，重點推進，從而確保在2018年大限前完成。
預賽批量藥企自動棄戰
7月中旬，國家藥監總局在杭州舉辦了第一期仿製藥質量和療效一致性評價培訓班。根據國家藥監總局的計劃，江蘇、山東、廣東、四川、河北和黑龍江等7個製藥大省，也將在8月上旬舉辦完成仿製藥質量和療效一致性評價培訓。
多個製藥大省的係列培訓工作，被業界視為仿製藥一致性評價工作即將全麵鋪開的信號。但是，從政策力推走向落地實施，到底有多少藥企能順利闖關，恐怕沒有多少企業有底。
據悉，我國雖然是一個仿製藥大國，但卻不是仿製藥強國，低水平仿製紮堆現象嚴重，很多藥品的批文數量達幾十個、甚至過百，藥企之間惡性競爭。同時，大量獲批上市的仿製藥，從沒進行過與原研藥的一致性評價，普遍存在質量差、療效弱的問題。這些因素，都為此次仿製藥一致性評價增添了不確定性。
可以佐證的是，2008年，國家食藥監總局曾組織過一次摸底抽查，選擇部分國產仿製藥與原研藥進行體外溶出試驗比較，發現國產仿製藥與原研藥體外溶出行為差異懸殊，無一能達到合格標準。
“藥品結構決定了其化合物療效，好比拿同樣的配方做菜，我們做的菜與大廚師做的比較，口味還是會有不同。目前，很多原研藥與國產仿製藥比較，價格往往貴幾倍，甚至幾十倍，但即便這樣，在急危重症、疑難病症相對集中的治療領域，患者也傾向於用進口藥。這些都說明，國產仿製藥的工藝仍存在差距。”對於國產仿製藥與原研藥的差別，一家上市藥企董秘這樣概述。
國產仿製藥與原研藥的差距，或許預示著仿製藥一致性評價不樂觀。據了解，此次仿製藥一致性評價原則主要包括：首先，與原研藥品具有一樣的安全性和有效性;其次，藥學相等;另外，生物毒性等效。
一位地方疾控中心負責人認為，最開始，一致性評價是從臨床評價開始的，即：質量、療效相同的情況下，藥企自查自糾，如有申報材料造假，未來三年不允許任何新藥申報，這對藥企的影響較大。當時，恒瑞醫藥、雙鷺藥業、天士力等國家知名藥企，紛紛撤回了自己的重磅品種。
上述的藥企自查自糾，是指2015年7月國家藥監局開展的《藥物臨床試驗數據自查核查工作》。自此，我國醫藥行業掀起了一次規模空前的在研藥品撤回浪潮，涉及到上市藥企約30家。以恒瑞醫藥為例，該公司撤回的品種多達13個。
根據海通證券研究報告，截至3月1日，1622個文號中的1171個藥品注冊申請已經撤回，占自查總數的72.2%。另外，24個藥品注冊申請CFDA不予批準，再加上4月29日公布的6個不予批準申請，30個藥品合計占自查總數的1.85%。
國家食藥監總局啟動的新藥臨床試驗數據自查核查工作，被部分業界人士視為仿製藥一致性評價的預賽。上述疾控中心負責人稱，知名藥企紛紛撤回，這說明在臨床過程中，還存在很多不規範的現象，來源於一期、二期數據整理不夠規範，或者確實做不出很好的實驗效果，是不得已而為之情況下的撤回。
“三三原則”
考驗藥企抉擇智慧
四年前，國家食藥監總局開始推動仿製藥質量一致性評價工作，分兩批選擇了75個試點品種進行一致性評價。然而，最終通過評價的品種屈指可數。對一致性評價該采取的方法存在較大爭議，使得這項工作到2014年處於實際停滯狀態。
試點工作的前車之簽，使得業界對仿藥企業普遍不樂觀。而且，從國家藥監總局的政策要求來看，此次仿製藥一致性評價是一次規定時限的高難度項目。
首先是時間緊，要求2007年10月1日前批準的國家基本藥物口服製劑需在2018年底之前完成。其次是任務重，僅前述有明確政策時限的就有近300個品種，涉及到1883家企業，批文數約1.8萬個。
而且，此次仿製藥一致性評價還指出，首家品種完成一致性評價後，其他藥品生產的相同品種，原則上應在三年完成一致性評價，同品種藥品通過一致性評價生產企業達到3家以上的，在藥品政府采購方麵不再選用未通過一致性評價的品種。上述規則，行業內俗稱“三三原則”。
“按照目前的政策和中介服務能力，至少三分之二的上市仿製藥品種會被淘汰出局，這個毫無疑問。”上述一家上市藥企負責人稱。同時，國泰君安(17.770, 0.00, 0.00%)研究報告指出，國內製藥企業基礎研究較為薄弱，在參比製劑和藥學評價上普遍需要從零開始，再考慮到臨床資源不足，產能瓶頸明顯，預計整個一致性評價工作需要5-10年的時間才能完成。
相關機構統計顯示，入選首批一致性評價品種批文最多的上市藥企包括上海醫藥、華潤雙鶴和白雲山，批準文號數量分別為505個、211個和200個，藥品品種分別為164個、99個和99個。
此輪仿製藥的一致性評價，藥企所需費用，主要涉及參比製劑和臨床試驗兩部分。前者用於購買原研藥品或國際公認的同種藥物;後者就是向中介服務機構購買服務。由於仿製藥一致性評價預期升溫，相關方麵“坐地起價”，其中涉及後者的費用，已經從原來的50-60萬，飆升至目前的500-600萬元。
對於很多藥企而言，數百萬的一致性評價費用，是一筆不小的支出。華東醫藥董秘陳波給記者算了一筆賬，很多藥品的銷售一年的收入也就幾百萬，用10年的利潤去賭一個充滿未知的一致性評估，應該不是一個明智的選擇。
一致性評價的實施，正在促使仿製藥大戶做出取舍。上海醫藥副總裁劉彥君表示，公司仿製藥品種超過150個，這一輪評價中，恐放棄一半。“大部分藥廠肯定撿賺錢少、利潤薄的先扔，可能會涵蓋一些‘廉價救命藥’，例如出廠價隻有8元錢的治療新生兒癲癇的ACTH(注射用促腎上腺皮質激素)。”
對於我國很多藥企來說，能做出首仿藥、二仿藥已是幸事。更多藥企是在原研藥的基礎上做反複的模仿。譬如常見的阿司匹林、維生素等大眾化基藥，仿製藥比比皆是。根據相關機構統計，在此次仿製藥一致性評價中，諾氟沙星膠囊涉及的批準文號為849個，涉及企業數量為750家。
“按照政策要求的3+3原則，同一基藥仿製藥太多，關聯企業在評估經濟利益這筆賬的同時，還需要看同行的臉色。所以，藥企現在的行動都是自己在準備，大家都在等藥監局的申報預披露。據說這項工作有望下月正式啟動，屆時，根據申報的預披露名單，藥企的工作將會更有針對性”。一家上市藥企負責人稱。
大浪淘沙
誰是仿製藥行業贏家
一致性評價對於很多仿製藥企而言是一場輸不起的卡位戰。利益的驅使，使得彼此的天平正在發生改變。
在采訪中，多位業界人士向記者提及現有政策可能會做出修正，包括“同品種藥品通過一致性評價生產企業達到3家以上的，在藥品政府采購方麵不再選用未通過一致性評價的品種”;以及“藥物臨床試驗機構資格的認定”。
“同品種藥品通過一致性評價的生產企業數量限定，可能會從3家修改為3批。另外，臨床試驗基地，可能會從目前原來限定範圍內的三甲醫院有條件的向二甲醫院放開”。一位上市藥企負責人對記者稱。
政策修改往往是利益博弈的結果。預期中的政策修改是否會落地不得而知，但是對於普通投資者而言，可以從各方的訴求中挖掘受益者。
一致性評價的常用方法是體外溶出和體內生物利用度試驗(BE)，此次一致性評價涉及到品種數量巨大，這使臨床試驗基地成為了產業鏈的稀缺資源。據興業證券研究報告，目前，有資質從事BE研究的臨床試驗機構，數量僅為100多家。若按現有的BE試驗基地，每家1年接5個項目來計算，一年也就能做500個項目，遠低於潛在的BE項目的數量。
目前，藥企的BE試驗，往往會委托給一家醫藥研發合同外包服務機構(CRO)，服務費由CRO公司與臨床試驗基地按比例分成。臨床試驗基地的稀缺，使得BE試驗的成本不斷攀升。記者從仿製藥企及CRO公司方麵獲悉，“原來，做一個BE試驗的費用大概50-60萬元，現在價格已經漲至500-600萬元。而且價格依舊看漲。”
在國內資本市場，擁有CRO公司的上市企業約5家，其中泰格醫藥是行業代表。BE試驗費用跳漲，上述公司自然是受益者。然而在記者采訪過程中，一家受訪CRO企業卻依然滿是“怨言”。
上述CRO公司負責人稱，“目前，做一個BE試驗大概需要3-4個月，而擁有臨床試驗資質的醫院，一張病床的收入約500元/天。比較而言，醫院方麵覺得不劃算。與此同時，國家藥監總局去年的嚴格核查臨床試驗數據事件，使得醫院方麵的風險增大。因此，有臨床試驗資質的醫院，承接BE試驗研究的積極性下降。”
記者獲悉，由於臨床試驗機構在鏈條中屬於稀缺資源，其在此次一致性評價中處於相對強勢地位，議價權利更高。CRO公司開展BE實驗實際獲得的收益，大部分會進入到臨床試驗機構。加上可以預見BE試驗的洪峰，部分CRO公司聯合仿製藥企等方麵，頻頻向監管部門上書請願，希望監管部門後續對臨床試驗基地采取放開的政策。
實際上，影響仿製藥一致性評價的企業，除了CRO公司，還包括地位日漸提升的輔料企業。隨著一致性評價推進，以山河藥輔為代表的輔料企業，在藥企心中的地位在提升。態度的轉變，取決於輔料能影響到藥物的溶解和吸收，進而影響到仿製藥的一致性評估。
當然，在仿製藥行業的淘汰賽中，涉及藥品較少，或擁有“綠色牌照”的藥企，也是這場“浩劫”的受益者。前者代表包括華東醫藥，該公司涉及藥品約5-6個品種;後者代表包括華海藥業。以華海藥業為例，該公司是我國醫藥重鎮——浙江台州的一家製劑企業，2004年啟動國際化戰略，在美國申報ANDA文號。按照2015年數據，該公司約7成收入來自海外，其中主要是美國市場。目前，該公司已經擁有21個ANDA文號，去年新獲批的有6個，其中不乏纈沙坦等重磅品種。
擁有21個ANDA文號對華海藥業意味著什麽?按照目前仿製藥一致性評價政策，在中國境內用同一條生產線生產上市並在歐盟、美國和日本獲準上市的藥品，經國家藥監總局資料審核，及生產現場進行檢查後，視同通過一致性評價。換而言之，手握21張金字招牌的華海藥業，可以采取“出口轉內銷”的發展戰略搶占市場。
華海藥業董秘祝永華稱，目前，我國的藥品市場存在很多問題，對市場和渠道較為重視，但藥品質量參差不齊。而對於藥企和客戶而言，藥品的質量和安全才是生命線。一致性評價政策的實施，勢必會掀起仿製藥企業的洗牌和整合;同時，華東醫藥陳波稱，一致性評價政策對相關藥企的新藥報批，藥品研發及戰略規劃，都會有比較深遠的影響。
相關新聞
關於我們
