臨床研究中的方案違背問題

有計劃就有變化，有方案就有方案違背。方案違背問題伴隨臨床研究的始終，與臨床研究形影相隨。
即使是非常有經驗的監查員或項目經理，對一些方案違背的處理也未必有把握，這是臨床研究的複雜性決定的。一方麵，在方案設計的時候，任何一個精心的設計，也難免有所疏漏；另一方麵，在方案的執行方麵，也常有不盡人意的時候。研究者忙於臨床工作，而受試者也沒有遵守GCP的義務，所以方案違背的發生是不可避免的。

沒有統一標準

一般情況下，臨床研究方案中都沒有對方案違背進行具體的規定。公司的SOP會對方案違背進行規定，但由於每家公司的SOP不一樣，所以，對於方案違背沒有一個統一的標準。
大多數方案違背是由於研究者在操作上的疏忽造成的。但是，有的方案違背則是研究者明知故犯。這種明知故犯的方案違背，可能是因為研究者不尊重方案，一意孤行所致；也可能是因為，隻有在違背方案的情況下，才能更好地保護受試者權益，或者讓受試者免於即將發生的風險。雖然為了保護受試者的方案違背往往被認可，研究者沒有責任方麵的問題，但數據質量仍然會受到影響。
方案違背的英文是Protocol Violation（PV），還有一種說法叫Protocol Deviation（PD），翻譯為方案偏離。有的公司將方案偏離等同於方案違背，所以縮寫統一為PD，這樣便於與藥物警戒的縮寫PV區分。
但有的公司認為方案違背和方案偏離是兩回事，方案違背是指研究者明知故犯的情況下發生的，而方案偏離是指研究者在無意或無能為力的情況下發生的。例如：受試者沒有按時服藥、受試者訪視超窗、受試者漏掉某項檢查等。
有的公司甚至以病例報告表作為一個分類指標。能夠通過查看電子病例報告表發現的方案違背稱為方案違背；不能通過查看電子病例報告表發現、而必須通過現場監查發現的方案違背，則稱為特別事件。

重要的是如何處理

對於方案違背的處理，有兩個方麵的處理：一方麵方案違背需要向倫理委員會報告；另一方麵是方案違背的內部處理，主要是在數據管理、統計分析和總結報告方麵的處理。
如果在臨床研究實施的過程中發現有方案違背的情況，需要對方案違背的嚴重程度進行判斷。一般來講，影響受試者安全性或對主要評價指標有影響的是嚴重的方案違背，其他的方案違背為輕度方案違背。但這個標準並不是統一的標準。
實際上，怎麽分類並不是最重要的，最重要的是怎麽處理。在臨床研究實施過程中，與方案違背關係最大的部門是倫理委員會。對於監查和稽查來講，方案違背的報告也是非常關鍵的環節。
那麽，哪些方案違背需要報告給倫理委員會呢？不同的倫理委員會掌握的標準不一樣，但作為監查員需要掌握的基本原則是能報就報。有的倫理委員會接受所有有關方案違背的報告；但有的倫理委員會認為，過多報告會增加不必要的工作量，而且容易忽略關鍵的信息，所以規定了方案違背的報告標準。例如，有的倫理委員會規定隻有那些影響了受試者安全性，或影響到主要評價指標的嚴重方案違背，才需要報告給倫理委員會。
即使如此，作為監查員還是願意將所有的方案違背都報告上去。因為報多了不構成過失，但是如果漏報一個該報的方案違背，就可能被當成是質量問題。況且，在標準不一的情況下，很難判斷是否嚴重。
為了減輕工作負擔，一些倫理委員會采取了方案違背網上報告的模式。在網上填表的時候，如果不符合規定的報告條件，就無法跳轉到下一個頁麵，這樣也就無法報告上去了。這樣可以成功攔截一些不必要的報告。
同時，在數據管理、統計分析和總結報告中，也要對方案違背進行處理。這需要根據臨床專家、醫學監查員和統計專家的綜合判斷來確定。例如，有時需要將某些患者移出符合方案集，歸入到全分析集中。有的方案裏提到了“剔除標準”。實際上，方案往往隻有終止標準，規定了受試者必須中途退出臨床研究的情況。但是，隻要入選了的患者，都不應該從數據庫中剔除。所謂的“剔除標準”是在統計分析的階段將沒有違背方案的患者歸入符合方案集，而將一些違背方案的患者歸入全分析集的標準。所以，在方案中就提到“剔除標準”不妥。
對於方案違背，預防比處理更重要。通過嚴格的監查和項目管理，可以防止項目違背的發生。雖然項目違背無法杜絕，但努力減少方案違背，應該是臨床研究人員的共同目標。