改良型創新或成仿製藥發力點

近日，澳洲仿製藥生產商Mayne製藥宣布，擬籌資8.88億澳元購買以色列製藥巨頭梯瓦製藥（Teva）旗下的藥品組合。而在今年3月，梯瓦與艾爾建（Allergan）全球仿製藥業務的收購交易獲得了歐盟監管機構批準，仿製藥領域的兼並重組正在全球範圍內接連上演。
據湯森路透數據，2015年仿製藥領域共有1827宗合作交易，公開交易額達3110億美元。其中，完成或活躍的1373宗，公布交易額1804億美元。
從並購方所在國家來看，中國以308例並購案排名第二，但實際上大多數標的企業仍來源中國，在被並購方中有278家是中國企業，30家是國外企業。湯森路透專家李寅博士分析指出，“從全球仿製藥領域並購案的狀態來看，有31家企業已經對外公布消息，宣稱希望被整體並購，這是中國企業到國外市場發展的一個小機遇。”

仿製藥的美國機遇

據悉，全球仿製藥的市場份額在過去10年間增長了25%，到2017年占比大約將達到36%。其中，中國、巴西、印度等新興市場增速較快，增速均達到10%以上。
目前美國是全球最大的仿製藥市場，仿製藥市場占比高達78%。一方麵，美國國會、政府和FDA鼓勵高質價廉的仿製藥推廣和使用；另一方麵，美國藥品單一品種的惡性競爭相對較少，且長期存在品種短缺問題。
據華海美國執行副總裁胡江濱博士介紹，美國仿製藥市場成功的產品模式具備原料到製劑的一體化、特色原料藥、質量或其他原因造成的供應鏈短缺、領先的製劑技術、首仿藥五大要素。“企業可以利用整體配套的資源優勢，比如API、產能規模、研發等優勢，製定合理的市場開發和銷售策略，通過兼並收購直接進入商業流通環節，拓寬商業渠道。”
值得注意的是，美國市場近年來形成了藥物流通領域的高度壟斷，渠道掌控者對仿製藥價格進行了最大限度的擠壓，這也意味著企業議價能力很弱，利潤被進一步壓縮。美國市場分別以Walgreen、CVS Caremark、Aberson為代表形成了三個聯合采購合作團體，持有在整體美國藥品采購中至少75%的購買力。而歐洲市場也麵臨著類似的情形，分銷商和零售商擁有越來越大的議價能力，排名前五位的分銷商占據了50%的市場。
南通聯亞藥業有限公司總裁張國華博士指出，為了抵消藥品價格的惡化，大型仿製藥生產商通過並購和產品整合增加產量，以減少競爭，比如梯瓦對艾爾建仿製藥部門的收購、Endo和PAR的聯手。
“中型、小型仿製藥研發和生產企業的出路在於被收購，或者開發難度高、技術含量高的獨特仿製藥物。”張國華認為，中小藥企在選擇產品開發時可以考慮：第一，專利挑戰，進行首仿藥開發；第二，開發高難度、技術含量高的藥物製劑。
“就美國市場而言，搶到首仿對於仿製藥企而言非常關鍵，仿製藥的很大一部分利潤來源於180天市場獨占權，實際上目前做得最好的仿製藥企都是搶到首仿藥的企業。”一位國內藥企研發負責人曾向記者坦言。

需破多重專利壁壘

據國家知識產權局負責專利審查的有關人士介紹，一旦專利到期，品牌藥的銷售額會明顯下跌，所以原研藥企會用各種手段保護專利以盡可能地延長產品在整個市場的生命周期，阻止仿製藥上市。具體手段包括申請新專利、申請專利延期、開發後續專利加強保護等。
有統計顯示，原研藥品專利期最長可達25年。這也從側麵提示國內仿製藥企在進入海外市場前，必須重視與專利相關的問題，建立高度專業的團隊研究和把關知識產權。
據了解，為了更好地平衡原研藥專利權時間過短與仿製藥盡快上市之間的矛盾，美國在通過Hatch-Waxman法案後頒布了橙皮書（Orange Book），橙皮書中明確列出了新藥所涉及的所有專利、市場專營保護信息，以及參比製劑等信息。
上海安必生製藥技術有限公司法規事務副總裁王建英提醒仿製藥企業，在進行研發時應當研究FDA橙皮書所列舉的相關專利，不僅要考慮原研公司專利問題，還要注意藥品其他未列入橙皮書的專利以及預測附加專利的可能性，這些潛在的侵權情況可能會導致企業被訴訟。“在自家產品有顯著改進時，也要記得登記專利。”
原研藥專利少則3-5個，多則可能達到數十個，仿製藥企該如何突破原研藥企布局的專利網絡？上述國家知識產權局專利審查人士提供了兩種策略，“第一，就是專利訴訟策略，首先對方如果有專利的話一定會告你侵權，當然你告我侵權我就告你無效，這是沒有問題的，關鍵是要找到原研藥企的專利漏洞。第二，就是專利的規避和創新，專利漏洞是可遇而不可求的，歸根結底我們還是需要有創新。”

仿製藥也要創新

由於原創藥具有完整的知識產權和專利保護，開發口服仿製藥物製劑（ANDA）具有很大的挑戰性，特別是難溶性藥物和緩控釋製劑。在不侵犯原研藥專利和其他知識產權的基礎上還要達到臨床等效，凸顯出開發仿製藥處方和工藝比開發原研藥難度更大。
“沒有創新就沒有高質量的仿製藥，ANDA不是簡單的複製，多數ANDA製劑是創新產品。”張國華強調。
以鹽酸地爾硫卓緩釋膠囊為例，Andrx公司在進行仿製時開發了與原研藥物不同的處方和生產工藝，不僅達到了與原研藥生物等效的要求，還申請了新的專利。該仿製藥通過專利挑戰在1998年7月獲得FDA批準，比專利保護期提前了4年。類似的案例還有浙江車頭藥業通過工藝創新和晶型創新突破了阿德福韋酯原研藥晶型專利，通過與美國SigmaPharm合作，成功挑戰原研藥專利，FDA於2013年8月批準了該公司首仿藥上市。
李寅指出，通過工藝創新可以規避專利壁壘，提早仿製藥上市時間，而另一種類型的創新——改良型創新通過提供新給藥技術、給藥途徑、新適應症，可以滿足未被滿足的臨床需求。
對比美國2002-2015年批準的創新藥數量和改良型創新505（b）（2）藥物數量可以發現，改良型新藥的數量整體呈上升趨勢，在2015年甚至已經超過了創新藥。未來，改良型創新或將成為仿製藥企發力的方向。