化學藥品注冊分類申報全麵進入CTD時代

根據2015年11月6日CFDA發布的《關於征求化學藥品注冊分類改革工作方案（征求意見稿）意見的公告》（2015年第220號），對於申請按照新注冊分類及技術要求開展審評審批的化學藥品注冊申請，設立綠色通道，按新標準補交費用後，不再補交技術資料，加快審評審批，符合要求的，批準上市，不符合要求的，不再要求補充資料，直接不予批準。該征求意見稿有加快審評審批等利好，業內化學藥品注冊分類改革工作方案的正式出台滿懷期待。

剛剛於5月4日出台的化學藥品注冊分類申報資料標準，讓業界經曆了大約半年的等待。2016年3月4日，CFDA發布《關於化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號）。根據公告，化學藥品注冊分類改革工作方案自公告發布之日即3月4日起實施。但是，該改革方案並沒有包括申報資料要求等細節執行內容。

直到5月4日，《關於發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）發布。近半年的等待終於結束。

在這半年的等待中，化學新藥1類由於法規的變化並不是非常大，而且資料仍然可以增補，因此相關的申報數量變化不大；變化最大的是化學藥3.1類、5類和6類的申報。根據鹹達數據V3.2,2016年才申報的化學藥3.1類受理號僅18個，6類的僅4個，5類的才2個。

化學藥品注冊分類申報資料標準的出台，注冊申報的低迷狀態將有望改變，但由於試驗和資料的準備需要一定的時間，預計這個狀態的改變最快也要今年年終才能出現。申報受理號數減少，將有利於總局解決藥品注冊申請積壓問題。

1、根據臨床試驗需求不同，申報資料分兩類

與化學藥品注冊分類改革工作方案（征求意見稿）中是根據新注冊分類每一類別都分別製作申報資料要求不同，化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）將申報資料分成兩類：“注冊分類1、2、3、5.1類”與“注冊分類4、5.2類”使用兩種不同的申報資料。

這兩類的區別主要在於臨床試驗方麵，“注冊分類4、5.2類”更注重的是生物等效性試驗方麵的報告。

值得注意的是，試行方案提出注冊分類3類的藥品可根據對臨床試驗文獻資料的評價情況，結合現行法規要求，具有良好臨床數據基礎的，臨床試驗計劃所需的數量可以適當減少；但是，臨床試驗數據基礎薄弱或缺乏的，需要按照新藥技術要求，通過臨床試驗和/或非臨床試驗研究藥物的有效性和安全性等。對於注冊分類3類的口服固體製劑，臨床試驗申請前必須完成生物等效性研究。

2、CTD格式全麵推廣

無論是征求意見稿還是試行稿，CFDA都在推動通用技術文件（Common Technical Document，簡稱CTD）格式電子文檔在化學藥品注冊申報的運用。

CTD此前主要是用在仿製藥的藥學部分和生物等效性部分。現在，無論是“注冊分類1、2、3、5.1類”，還是“注冊分類4、5.2類”，申報資料的藥學部分都要上CTD。“注冊分類4、5.2類”的生物等效性研究部分同樣要求CTD格式文檔。

3、自評估報告帶有保證書意義

在2007年版的《藥品注冊管理辦法》中，資料項目4“對主要研究結果的總結及評價”主要為申請人對主要研究結果進行總結，要求申請人從安全性、有效性、質量可控性等方麵對所申報品種進行綜合評價。在征求意見稿中，此部分不做要求。

而在試行稿中，本部分對應的為“自評估報告”，除了申請人對主要研究結果進行的總結外，增加了申請人“判斷能否支持擬進行的臨床試驗或上市申請”部分。要求申請人建立科學委員會，對品種研發過程及結果等進行全麵審核，保障數據的科學性、完整性和真實性。此外，申請人還要提交研究資料相應的自查報告。也就是說，這不僅僅是以前的“資料項目4”項目總結，還有帶有保證書意義的自我判斷，預計網傳的藥品注冊專員將要對此保證做擔保。

4、新增上市許可人信息

無論是2007年版的《藥品注冊管理辦法》，還是征求意見稿，都沒有“上市許可人信息”部分。而試行稿針對藥品上市許可持有人製度的試點區域，增設了項目5。

根據《藥品上市許可持有人製度試點方案》，符合試點行政區域、試點品種範圍和申請人條件，申請成為藥品上市許可持有人的申請人，要提交資質證明性文件和藥品質量安全責任承擔能力相關文件。無論是申請臨床試驗的科研人員還是申請藥品上市的藥品研發機構或科研人員，除了要提交相關的責任承諾書，還要提交與擔保人簽訂的擔保協議，或提交與保險機構簽訂的保險合同。但是，目前保險機構是否有相關險種仍存疑。

5、新增原研藥品信息，質量標準不再硬性要求

項目6原研藥品信息同樣是新增部分，沒有在此前的版本上看過，僅針對注冊分類2、3、5類。原研藥品的定義再一次重申，為“境內外首個獲準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據的藥品”。

除了提交藥品通用名稱、英文名稱、商品名、劑型、規格、包裝規格、持證公司及地址、生產廠及地址、首次上市國家及時間、其他上市國家、是否已進口中國、進口注冊證號、首次批準的時間、注冊標準號、對照用原研藥品、產品批號、產品效期、貯存條件等信息之外，還要求以附件形式提供合法來源證明（購貨發票、贈送證明等）、實物照片、原研上市證明文件、說明書、質量標準（如有，請提供）、檢驗報告等。值得注意的是，“質量標準”變成非硬性規定。

6、臨床數據管理和統計分析被重視

“注冊分類1、2、3、5.1類”首次新增項目29“數據管理計劃、統計分析計劃”，項目33“臨床試驗數據庫電子文件（原始數據庫、衍生的分析數據庫及其變量說明文件）”和項目34“數據管理報告、統計分析報告”部分。這是CFDA首次將數據管理和統計分析在臨床試驗資料中占有那麽高的比重。從臨床自查來看，試驗數據的真實性與完整性一再被強調。相關項目的增設可見CFDA對臨床數據分析的重視。

值得關注的是試行稿對數據管理計劃、統計分析計劃、臨床試驗數據庫電子文件、數據管理報告、統計分析報告有明確定義。原文如下：

數據管理計劃是指由臨床試驗的數據管理人員依據臨床試驗方案書寫的一份詳細、全麵地規定並記錄臨床試驗的數據管理任務的獨立文件，內容包括人員角色、工作內容、操作規範等。

統計分析計劃是指包括試驗涉及的全部統計學考慮的一份獨立文件，應比試驗方案中描述的分析要點具有更多技術細節，且具有實際的可操作性。

臨床試驗數據庫電子文件是指經試驗相關人員盲態審核後鎖定的原始數據庫及數據庫所用變量代碼的說明，以及統計分析中衍生新建的分析數據庫及其所用變量代碼的說明。包括原始數據庫、衍生的分析數據庫及其變量說明文件。

數據管理報告是指臨床試驗結束後，由臨床試驗的數據管理人員撰寫的試驗數據管理全過程的工作總結，是數據管理執行過程、操作規範及管理質量的重要呈現形式。

統計分析報告是指根據統計分析計劃，對試驗數據進行統計分析後形成的總結報告。

7、1至4類的證明性文件都增設了輔料的合法來源文件要求

國務院2015年8月18日《關於改革藥品醫療器械審評審批製度的意見》提及，“實行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關聯審批，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一並審評審批”。

2016年1月12日，CFDA發布《關於征求藥包材和藥用輔料關聯審評審批申報資料要求（征求意見稿）意見的公告》（2016年第3號），內有直接接觸藥品的包裝係統和藥用輔料的資料要求，但並沒有提及相關申請流程如何一並審評審批。

而在試行稿中，“注冊分類1、2、3類證明性文件”和“注冊分類4類證明性文件”都要求直接接觸藥品的包裝材料和容器與輔料提供注冊證資質和輔料的合法來源證明文件，輔料的合法來源文件是本次試行稿新增的內容。試行稿並沒有看到包裝材料、藥用輔料關聯審評審批的具體條文，這說明藥包材和藥用輔料關聯審評審批製度的相關細則仍有待落實。