BET抑製劑或成首個TNBC靶向藥

年初《自然》（Nature）雜誌在線發表的一項研究稱，抑製bromodomain和extraterminal motif（BET）蛋白BRD4可使三陰乳腺癌（TNBC）異種移植模型腫瘤消退。

如果這個結果能夠在臨床上複製，那麽BET抑製劑有可能成為首個用於TNBC的靶向治療藥物。與雌激素或HER2受體過度表達引起的乳腺癌相比，TNBC的治療選擇更少，通常預後更差。
研究團隊還確定了乳腺癌發展成BET抑製劑耐藥的幾種典型機製。這些研究建議，聯合療法可預先製止耐藥的產生。
根據Cortellis臨床試驗情報，有3個BET抑製劑在開展癌症Ⅱ期試驗：MK-8628（OTX015，默沙東）、GSK-525762A（葛蘭素史克）和apabetalone（Resverlogix公司）。另外，還有5個在進行Ⅰ期研究。

模型顯效： 複雜的療效機製

癌症細胞往往高度依賴於特定基因來增殖。其結果是，它們高度依賴於可以接近那些基因的翻譯機製。因此，它們也特別依賴“超級增強子”（superenhancer）。
增強子是與轉錄因子結合的DNA區域，可增強位於其附近的基因表達。“超級增強子”簡單地說，是互相靠近的一些增強子，它們可以互相協助，共同增強基因轉錄。
BET與這類“超級增強子”相結合，而BET抑製劑則阻斷這種結合。癌症細胞對這類抑製作用特別敏感，這被稱為“非癌基因成癮”（non-oncogene addiction）現象。
這項發表在《自然》雜誌的研究中，Dana-Farber癌症研究所醫學和醫學腫瘤學教授Kornelia Polyak和她的同事們決定測試BET抑製劑在TNBC中的作用。其原因是，這類癌症亞型往往是由癌基因Myc引發的，而另一位研究者Jay Bradner早前的研究結果表明，Myc依賴性癌症對BET抑製劑特別敏感。
在研究中，研究人員比較了不同乳腺癌亞型的細胞。結果發現，雖然BET抑製劑在所有亞型中都有一定程度的療效，但相比激素引發的乳腺癌，三陰乳腺癌對BET抑製劑更為敏感。看來，有可能並非通過Myc起作用——機製要複雜得多。
與之相對，TNBC細胞特別依賴於BRD4。這種依賴性甚至通過耐藥性的產生得以加強。

耐藥性： 與其他研究相左？

哪裏有靶向治療，哪裏就有耐藥性。在搞清楚BET抑製劑可能成為一個潛在的有效藥物後，研究團隊下一步工作就是觀察：腫瘤細胞在有BET抑製劑存在的情況下培養，看耐藥性如何產生。
有些典型的腫瘤細胞發展成耐藥的方式。細胞會對靶蛋白發生突變，使得防止或減弱細胞和靶細胞結合的藥物療效減弱。細胞也能通過其他途徑發生突變，本質上是為細胞提供一個變通的方法。
雖然很多靶向治療藥物的耐藥性與非靶向藥物的耐藥發展方式相同，但細胞對靶向藥物的排斥性更大，會將藥物直接阻擋在外。
一項於2015年10月發表的專門針對BET抑製劑耐藥性發生的研究顯示，其耐藥性可通過Wnt通路向上調節。Wnt通路使得細胞發展成更多的幹細胞樣特征。
但是在研究中，Polyak和她的同事們發現，TNBC細胞沒有通過任何通常的可能途徑發展出耐藥性。
他們的發現與2015年發表的那些研究結果相左。那些研究稱，TNBC細胞是對BET抑製劑最敏感的亞型，比激素導致的乳腺癌亞型更容易發展成幹細胞樣特性。
Polyak說，造成這些差異最可能的原因是，去年發表的研究觀察的是急性髓性白血病，而非乳腺癌。而且2015年的研究主要隻用基因工程小鼠模型，而她的團隊主要使用培養或異種移植的人體組織。
另外，BRD4與DNA結合的蛋白區域與通常的結合位點bromodomain不同。
Polyak指出，bromodomain蛋白能夠獨立地與染色質結合，那將是臨床應用時的一個問題。
基於耐藥細胞中BRD4與DNA結合的分子細節，研究團隊預測，這類結合可通過酪蛋白激酶Ⅱ（CK2）抑製劑、細胞凋亡蛋白Bcl-xL抑製劑和磷酸酶PP2A的活化劑預防。他們在細胞培養物中檢測他們的理論，所有3種蛋白抑製劑都與BET抑製劑協同作用，有潛力預防臨床應用中發生耐藥。
現在，根據這項研究的結果，一項由研究者發起的Ⅱ期研究短期內將在Dana-Farber癌症研究所開展，將評估Tensha Therapeutics的BET抑製劑TEN- 010用於TNBC患者。