“溶出”還是“BE”，何為臨床療效“金標準”

《關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》規定：“應采用體內生物等效性試驗的方法進行評價，允許企業采取體外溶出度試驗的方法進行評價。采用體外溶出度試驗方法進行評價的品種，以後還應當采取體內生物等效性試驗的方法進行後續評價。”
一時間業界出現了“溶出派”和“BE派”兩大陣營的對峙，“究竟誰才是臨床療效一致性的金標準”也引發了諸多探討。在4月21-22日召開的第六屆亞洲仿製藥國際峰會上，多位業內專家就如何正確看待體外溶出與BE試驗給出了各自的答案。

溶出試驗還是BE試驗

目前，國際上多采用BE試驗作為仿製藥物上市的批準證據。盡管體外溶出試驗具有操作方便快捷、花費少、重現性好等優點，並且具備潛在的BE試驗預測力，但其並不一定能真實反映體內生物等效性。
多位與會專家均表示，進行體外溶出試驗最重要的目的在於提高體內BE試驗的成功率。體外溶出一致，體內生物等效的概率會大大提高；體外溶出不一致，也可能會出現體內生物等效的情況。在對藥物體內吸收機理足夠了解的條件下，企業也可以在體外溶出不一致的情況下進入BE試驗，最理想的情況是在進入BE試驗之前就確保體外多條溶出曲線做到一致。
“四個溶出介質中，兩個一致兩個不一致，關鍵在於判斷哪條溶出曲線更有預測力，具有什麽樣的生理含義。”某大學教授楊某認為，如果企業竭盡全力後發現溶出曲線依然存在不確定性，可以考慮進入BE試驗。他強調，體外溶出隻是人體生物等效的指標之一，每一種檢測方法各有利弊，很難用單一的檢測方法解決所有的問題，企業要善於利用各種工具組合起來解決不同的問題。
某醫藥開發有限公司董事長表示：“不要機械地理解為四條曲線，做得越多，進入BE試驗的時候心裏越有底，我鼓勵企業嚐試在各個介質條件下進行溶出試驗，這是為我們自己好。”
此外，他還提示，要特別關注藥物濃度-時間曲線下麵積（AUC）、最大血藥濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）等關鍵指標的變異值，估算試驗的偶然變異和製劑間的差異，有助於確定正式試驗的樣本例數，以便企業判斷BE試驗的相關預算。

BE試驗豁免有難度

“仿製藥和原研藥在原料輔料、處方工藝方麵的差異，設計不合理，試驗執行等多種因素都可能造成BE試驗失敗。”對此，他建議企業多討論、多交流，試驗前要對暴露水平影響敏感因素進行預估和控製，預先演練試驗過程，從而更好地磨合研究隊伍，“依據預BE試驗結果，對比原研藥和仿製藥的體外釋放特點和體內藥時曲線特點，理解藥物吸收機理，明確限速步驟，同時對體內AUC、峰濃度、變異等影響分開討論，進一步優化處方工藝。”
然而，無論從時間上還是資金上來看，BE試驗都為企業帶來了不小的壓力。CFDA於4月8日下發的《人體生物等效性試驗豁免指導原則（征求意見稿）》規定，符合豁免生物等效性試驗原則的品種，允許采取體外溶出度方法進行一致性評價，具體品種名單由CFDA另行公布。
“這提示我們，有些藥物是否可以通過體外足夠多的試驗盡量減少體內試驗，達到豁免標準？”某大學藥物製劑工程研究中心主任吳教授建議， 采取BCS1類藥物首選申請BE豁免的策略，BCS3類藥物在做好體外一致的情況下，特別是15min溶出大於85%的品種，應爭取做到BE試驗十拿九穩。
不過，某生物科技有限公司執行董事兼首席科學官王博士提出了疑問，“基於BCS1類的生物豁免需要滿足三個條件，高溶解性和快速溶出相對較容易證明，關鍵是高滲透性，如果申報資料的英文說明書或者FDA生物等效性指導原則上標明該藥物的絕對生物利用度是100%，是否還需要每家企業做滲透性驗證試驗？”
據一位熟悉國外仿製藥研發的業內人士介紹，測定藥物滲透性的試驗難度很大，不容易找到具備相關儀器和技術的實驗室，並且花費的成本與BE試驗相差無幾。“雖然FDA在2015年5月把生物等效豁免拓展至BCS3類藥物，看上去口子更寬了，但借鑒其申請及批準BE試驗豁免藥物的實際經驗，國內BE試驗豁免落地還是存在一定的難度。”

評估風險很關鍵

在北京某生物公司CEO看來，不同品種本身的特性也為BE試驗的成功與否帶來了不確定性，比如有些品種隻要能夠控製批次之間的差異，通過BE試驗的概率就很高；有些品種即使能夠保證體外溶出一致，BE試驗仍然存在很高的失敗風險，所以企業應當首先考慮參比製劑確定、BE試驗成功率較高的品種。“希望國內企業一方麵可以積極主動參與一致性評價，另一方麵借助行業協會的力量抱團形成統一的聲音，解決進口替代和醫保支付可及性的問題。”
據了解，在四條溶出曲線一致的情況下，美國市場一次性通過BE試驗的成功率在50%左右，如果前期進行的預BE試驗能夠取得成功，正式BE試驗成功率可以提高到80%。
有專家指出，即使把原研藥與原研藥進行比較，也會存在一定概率等效藥品不等效的現象。為了避免這種情況，建議企業依據風險高低做好頂層設計，明確執行路徑和關鍵步驟。“以往100%通過BE試驗的現象不複存在了，企業要做好有可能會失敗的心理準備。”