細胞免疫療法TCR:一把磨快了的刀!

免疫治療，尤其是癌症免疫治療，在最近一段時期內可以說是突飛猛進。幾乎沒有一個星期我們聽不到任何最新發展的信息，這在新藥研發的曆史上也是罕見的。

在過去的這個星期中，來自《自然-醫學》的一道報道讓大家了解了一種不同的細胞免疫技術：基因修改的T細胞受體（GeneModified TCR）。提到和T細胞受體有關的技術，大家可能更熟悉另一種技術：CAR-T（Chimeric Antibody Receptor Engineered T Cell）。但是事實上，基因修改的T細胞受體技術的研發也已經有相當長的曆史。

這兩種技術的一個共同點在於通過基因改造的手段提高T細胞受體對特異性癌症細胞抗原的識別能力和進攻能力。因此也都統稱為“T細胞受體重新定向”技術（Tcell receptor redirection）。但兩者所使用的方法是不同的。

T細胞和T細胞受體

T細胞是我們肌體細胞免疫機製中非常重要的一類細胞。這類細胞之所以被稱為T細胞是因為它們成熟和分化的過程是在胸腺（Thymus）裏完成的。T細胞有一點像我們身體的“紀委巡視組”。它們在肌體內巡邏時，不斷地和各種細胞進行“親密”接觸，以檢查細胞內部是否正常。而這種接觸和檢查工作主要是通過一種稱之為“T細胞受體”來進行的。細胞方麵和“T細胞受體”交接的是一類被稱為“MHC”（或者在人類被稱為HLA）的表麵蛋白。這類蛋白的功能就是把細胞內部蛋白分解後的片段呈現給T細胞。供T細胞檢查。如果T-細胞發現其中有變異的蛋白片段，就可能對細胞發起進攻，摧毀變異的細胞。這也就是我們免疫係統如何能夠長期保持我們無癌生活的主要原因。

但癌症還是會經常會發生。這裏的原因固然很多，也很複雜。但總體來講，癌症發生說明我們的T細胞已經失去了識別癌細胞以及摧毀癌細胞的能力。而提高T細胞的識別能力的關鍵就在於改進“T細胞受體”。從這個角度去思考，就產生了我們剛剛提到的這兩種細胞免疫治療技術：CAR-T和基因修改的T細胞受體。

CAR-T與TCR-T的區別

我們可以打一個簡單的比喻。CAR-T是一種“換頭”技術。它把TCR的“頭”直接換成一個特異性的抗體。這樣就可以讓T細胞就在抗體的指引下直接進攻癌細胞。和CART這種大手筆的改動相比，基因修改的T細胞受體可以說隻是簡單地“理了理發”。

用來“理發”的T-細胞並非任何T細胞。這類T細胞通常會“侵入”癌組織。這說明他們對癌細胞有一定的識別能力。事實上，我們可以在這類T細胞中發現對癌細胞相關抗原（TumorAssociated Antigen, TAA）具有特異性識別能力的T細胞。這類抗原包括CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1, 等等。這些TAA在不同的癌症中都有相對特殊性的表達。因而也成為免疫係統的攻擊對象。盡管如此，這些天然（或者通過其他手段製造的）的“抗癌”T細胞的識別能力常常比較弱，因此不能形成對癌細胞的有利攻擊。在這種情況下，可以通過部分基因修改的方法來提高這些TCR對相應TAA的“親和力”和戰鬥力。“基因修改的TCR”技術也因此被稱為“親和力增強的TCR”技術（Affinity-EnhancedTCR）。

這次《自然-醫學》雜誌報道的就是由美國馬裏蘭大學醫學院，濱州大學醫學院和目前免疫治療的“當紅炸子雞”之一：Adaptimmune公司聯合研發的一款“基因修改的TCR”。在修改了幾個關鍵氨基酸以後，這些基因修改的TCR大大提高了和一種常見的癌症TAA，NY-ESO-1，的親和力。從而可以用來進攻有NY-ESO-1過量表達的癌症，比如多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma）。 在這次臨床試驗中，80%的多發性骨髓瘤患者有了很好的臨床應答。其中70%的患者達到完全或接近完全應答。平均無進展生存期達到了19個月。這樣的結果可以說是非常驚人振奮的。

多發性骨髓瘤在中國的發病率為十萬分子一到二。考慮到中國快速進入老年化社會，而同時癌症發病有向低年齡發展的趨勢，這些癌症對國民的健康關係重大。現在新型的免疫治療再一次給了我們戰勝癌症的信心。