美國究竟有沒有開展過仿製藥一致性評價？

美國究竟有沒有開展過仿製藥一致性評價？

中國的仿製藥一致性評價已經到了如何如荼的地步，每當談起這個場麵的時候，我們就描述，4800多家製藥企業、近11.4萬種化學仿製藥，即將迎來最殘酷的生死大考。

每當談到中國的仿製藥一致性評價時，我們總忘不了舉歐美日的例子，一般我們都這麽描述：“美國在1971年啟動生物等效性評價，曆時10年，淘汰6000種藥品；1975年，英國對1968年藥品法出台之前上市且沒有經受任何獨立的藥品安全性和有效性資料審查的36000種藥物進行評價審查；1997年日本啟動“藥品品質再評價工程”，至今完成了約730個品種。”
上述內容通常用以說明我們開展仿製藥一致性評價跟國際接軌。實際上，限於當時的行業背景和法規體係，FDA在70年代進行的一致性評價其實不是仿製藥的一致性評價，對我國的借鑒意義也很有限。
借助“反應停”事件的契機，美國在1962年通過的《Kefauver-Harris藥品修正案》才第一次規定NDA必須包含對於藥物有效性的“實質性證據”，在這之前很多藥品本身的有效性是說不清楚的。美國現行的仿製藥開發評價模式其實是在1984年著名的《藥品價格競爭與專利期補償法案》之後才開始建立的。

美國仿製藥質量曾經不保障

美國FDA是目前全球公認的最嚴格的藥品科學監管機構。FDA的這種科學監管理念是曆經百年的漫長曆史，無數次的藥害事件和逐步完善藥品法律法規後的綜合結果。
但是，上世紀初，美國上市的藥品等同一般商品，並不需要證明其安全、有效，就可以在市場上銷售。
1938年美國一家公司生產治療抗炎症的磺胺糖漿中含有乙二醇（現在用於防凍劑）造成病人死亡，美國政府立即采取相應措施，當時擔任美國總統的羅斯福親自簽發藥品法律，要求所有上市藥品必須具備安全性，如果藥廠不能保證這一點，上市藥品必須向FDA進行申報。
60年代初期，反應停作為治療孕婦妊娠期的鎮靜劑，在歐洲上市，並同時在美國FDA申報批準。就在其向FDA申報期間，反應停出現了極其嚴重的藥物不良反應事件。這一事件迫使FDA於1962年修改1938年藥品法律法規，要求所有上市藥品不僅要具有安全性，還要證明其有效性。
美國這一法規的實施，進一步奠定了新藥審批的科學監管理念，為世界各國藥品監管機構樹立了良好的榜樣。今天，我們仍然在沿用FDA製定的藥品安全、有效這一科學理念。
1970年，FDA正式宣布，任何一種上市藥品，如果屬於原創藥，必須以原創藥程序（NDA）重新申報批準。
如果屬於類似原創藥，必須按簡化原創藥程序（ANDA）重新申報批準；同時要求仿製藥公司必須出示生產企業符合GMP要求的證據，由此證明仿製藥和原創藥具有相同的療效和安全性。FDA這一決定，徹底規範了美國醫藥市場雜亂無章的局麵，促使美國醫藥市場健康、有序的發展。
1975年，FDA對仿製藥的政策是：(1)所有仿製藥必須申報ANDA；(2)申報者可以銷售仿製藥；(3)FDA不對仿製藥報批給予最後答複。換言之，仿製藥公司隻要在FDA備案，不需要批準就可以上市銷售。
隨後，FDA推出了新的仿製藥批準方案，即文獻原創藥審批（PaperNDA）。FDA可以通過科學雜誌公開發表的藥效學文章來評估仿製藥，仿製藥公司隻需要提供生產工藝，標簽信息和臨床生物等有效性數據就可以獲得仿製藥批文。
FDA的新方案又受到原創藥公司的訴訟，但是並沒有獲得成功，然而， PaperNDA的效果並不明顯。

提升仿製藥質量，主要靠GMP

“藥品價格競爭和專利期延長”法案即大家熟悉的Waxman-Hatch法案，於1984年得到美國國會批準，形成法律條文指導FDA執法和美國醫藥工業按法律申報藥品上市許可。TheWaxman-Hatch法令具有三層意義：(1)準許仿製藥公司仿製在美國已批準上市的且已過專利保護期的藥品；(2)新藥擁有者可以獲得由於FDA審批耽誤時間的補償；(3)從經濟利益考慮，第一家仿製藥公司如果能成功挑戰原創藥專利，這家公司可以獲得180天的市場專賣權，專賣權過後，其他仿製藥才可以上市銷售。
Waxman-Hatch法令要求新藥申請批準文號時必須向FDA提交有關專利，然後FDA將這些專利發表在FDA的橘黃色書中。
仿製藥公司申報時，申請者必須提供證明以下任何一個條款：(1)原創藥申請者沒有向FDA呈送專利或仿製藥公司沒有在FDA的橘黃色書中發現任何有關專利，或(2)與仿製藥有關的專利已經過期，或(3)仿製藥申請者等到原創藥專利過期後才開始銷售仿製藥，或(4)仿製藥申請者沒有侵犯原創藥專利，或原創藥專利無效。
但是，由於第一個申報仿製藥的公司可以獲得180的天市場專賣權，這種經濟利益引發出高度的市場競爭。
Waxman-Hatch法令實施不久，一些仿製藥公司懷疑FDA在審批仿製藥過程中存在舞弊行為。當時，邁蘭公司在1987年雇用私人偵探對一名FDA化學評審員進行跟蹤，結果發現這位FDA官員與幾家仿製藥公司有金錢交易。
FDA同時也發現有些藥廠申報資料時呈送虛假的數據，還有些藥廠實際生產和申報工藝不一致。更有甚者，竟將原創藥經過包衣後進行生物等效性實驗，然後用於報批。
這些醜聞曝光後導致美國國會舉行聽證會，結果，幾名FDA官員和幾家仿製藥公司雇員先後落網，並最終判刑，在監獄中服刑。幾家仿製藥公司也因此以破產而告終。
為了杜絕這種事情再次發生，更為保證公眾的用藥安全，FDA不但要求仿製藥公司嚴格守法，還加大了對審批前的GMP檢查工作，如果發現以下問題，將以犯罪行為追查企業：(1)簽署公司文件的人員必須是該公司雇傭的員工；(1)所使用的設備和物料需要有購買和接收的證據，從而確保生產過程中使用這些設備和物料；(3)設備和清洗記錄確保這些設備是用於生產臨床生物等效性的樣品。
這種強化機製導致許多仿製藥企業將其仿製藥申報資料從FDA撤回，正如中國出現的仿製藥申請的撤回浪潮，撤回的原因是因為他們缺乏詳細的數據和步驟來證明他們所申報的資料。
FDA及其下屬仿製藥審批部門在過去20多年來對仿製藥報批、市場規範和科學監管做了大量的工作。而最核心的措施依然對於GMP進行嚴格的監管，如果GMP無法嚴格執行，便無法保證仿製藥的療效。