CDE優先審評品種的臨床價值和市場機會

藥品審評進度滯後已成為阻礙國內新藥研發的一項具體問題。在此背景下，從2015年下半年起，CFDA也加快了優先審評篩選工作，並於2016年2月頒布了《總局關於解決藥品注冊申請積壓實行優先審評審批的意見（食藥監藥化管〔2016〕19號）》（以下稱“意見”）。“意見”稱，“為加強藥品注冊管理，加快具有臨床價值的新藥和臨床急需仿製藥的研發上市，解決藥品注冊申請積壓的矛盾”，並規定了優先審評審批品種的範圍和程序。
根據該“意見”以及之後CDE針對優先審評的相關公告，我們看到，對於優先審評，國家更關注其創新水平、臨床價值，尤其關注疑難病、罕見病和老年兒童等特定人群疾病的特效藥。此外，質量和技術水平與歐美接軌的品種以及首仿藥品種，也是國家鼓勵的優先審評品種。
未來很長一段時間，在CDE人手相對緊缺的背景下，國家希望通過優先審評等政策引導企業調整研發方向，減少低水平重複，鼓勵創新，並將研發方向重新引導到臨床需求為導向。

【目錄匯總梳理】

11個目錄涉及五大類93個品種
截至2016年11月，CDE一共對外公布了11次優先審評品種目錄，涉及93個品種。
所涉及的93個品種大部分屬於以下五個類別：兒童用藥、腫瘤用藥、抗病毒用藥、罕見病用藥和首仿藥。
這五類藥物類別可以進一步分為“政策聚焦”和“市場熱衷”兩種類型。從“意見”和已公布品種來看，本次優先審評目錄聚焦到幾個臨床亟待解決的問題，包括兒童藥的缺失、孤兒藥的忽視和病毒感染藥物的不足。另一方麵對於市場一貫聚焦和關注的領域，包括腫瘤領域和首仿藥，也是優先審評品種的熱點。
對比國家總局的“意見”，我們看到大部分“意見”涉及的類別都有品種覆蓋，但還有一些類別缺乏品種納入。比如“意見”中明確關注肺結核藥物，近年來肺結核多藥耐藥問題日益嚴重，但是由於缺乏創新藥，使得即便藥審部門有心選擇但也缺乏有價值品種。
對於老年人多發常見病，尤其是老年退行性疾病，目前國內的控製並不理想，鑒於該類藥物研究比較活躍，故期待包括阿爾茨海默症、帕金森病在內的這些疾病治療藥物出現在後續的目錄中。
還有一個問題不得不提，目前列入的優先審評品種幾乎全是化藥品種，中藥和生物藥太少，希望未來能有更多的中藥和生物藥列入。

【政策聚焦品類】

兒童用藥
兒童用藥無疑是本次優先審評品種篩選的重點，2016年CDE發布的11次優先審評品種目錄，其中就有5次涉及兒童用藥。
目前整個社會都對青少年健康問題投入了巨大的關注，但與此同時，兒童專用藥以及兒科發展都發展明顯滯後。參考《2015年中國兒童用藥市場現狀分析及發展趨勢預測》，目前藥品名稱明確標注“兒童”或“小兒”用藥信息僅占所有信息的1.55%。我國3500多種化藥中，專供兒童使用的僅60多種，所占比例不足2%；兒童專用藥物劑型同現有藥物劑型的比例僅1:59，90%以上的藥品沒有適宜兒童的專用劑型。另一方麵，兒童專用藥的研發則困難重重，尤其是臨床試驗特別難開展。
鑒於這些問題，國家對兒童專用藥研發的關注度大幅提高，CDE也與時俱進從製度上加快兒童用藥的審評審批進度。目前已納入或擬納入的兒童用藥一共包括13個品種，筆者認為其中6個品種具有不錯的臨床價值和市場機會。

兒童罕見病藥物
◎鹽酸普萘洛爾口服溶液（武漢科福）
◎麥格司他（愛可泰隆）
◎注射用米法莫肽鈉脂質體（武田）

CDE將多個兒童特定病或罕見病藥物列入了優先審評品種目錄，鑒於這些疾病目前普遍缺乏有效用藥，故具有極大的臨床價值。另一方麵，由於這些藥品針對的患者有限，而目前國內對於孤兒藥的定價依然沒有放開，故短期內經濟價值較為有限，孤兒藥的研發更多代表了製藥企業的社會責任。
武漢科福的鹽酸普萘洛爾口服溶液是一個典型的“老藥新用”的案例。嬰兒血管瘤是一個罕見但缺乏治療藥物的疾病，2008年國外偶然發現使用普萘洛爾可以治療嬰兒血管瘤。此後進一步的研究證明普萘洛爾可有效治療嬰兒血管瘤，其特定的口服溶液製劑於2014年獲批。國內尚無普萘洛爾口服溶液上市，目前臨床上隻能使用成人的普萘洛爾口服常釋劑型配製給患兒，因而武漢科福的鹽酸普萘洛爾口服溶液作為國內首仿藥有望改變此現狀。
此外，愛可泰隆治療兒童罕見病C型尼曼匹克病的麥格司他，以及武田治療骨肉瘤的注射用米法莫肽鈉脂質體也都屬於此類藥物。

其他
◎枸櫞酸咖啡因注射液（成都苑東）
成都苑東研發的針對新生兒呼吸暫停或呼吸窘迫綜合征的枸櫞酸咖啡因注射液是國內首仿藥物，早產兒尤其是30周以內早產兒該病發病率極高，如未得到有效治療，死亡率很高。根據歐美治療指南，枸櫞酸咖啡因是首選用藥。
不過在國內，目前枸櫞酸咖啡因注射液僅有意大利凱西的原研藥“倍優諾”，根據PDB數據庫，該藥樣本醫院全年銷售額在2000萬元以上。
“倍優諾”價格較高，仿製藥有望降低患者醫療成本，目前有3家企業正在申報該產品，苑東進度最快，有望成為首仿藥。
◎托莫西汀口服溶液（禮來）
禮來的托莫西汀口服溶液是針對兒童患者開發的托莫西汀新劑型。作為專利原研藥，托莫西汀膠囊（澤思達）是國內目前唯一的托莫西汀製劑。
注意缺陷多動障礙（ADHD）是兒童最常見的神經行為障礙，也是學齡兒童患病率最高的慢性健康問題之一，國內流行病學研究顯示學齡期該病的患病率在3%～7%，其困擾著大量的患者家長。臨床上中樞興奮劑呱甲酯和非中樞興奮劑托莫西汀是一線的ADHD治療藥物，但目前托莫西汀僅有膠囊一個劑型，因此適合兒童的口服溶液劑無疑將大大提升托莫西汀給藥的依從性。
根據PDB數據庫，該藥樣本醫院全年銷售額在2000萬元以上，考慮到目前仿製企業眾多，加之社會對ADHD的重視將日益提高，托莫西汀的市場規模有望擴大，禮來的托莫西汀口服溶液作為獨家優勢劑型將有望取得最大的市場份額。
◎右美托咪定鼻噴劑（江蘇恒瑞）
右美托咪定鼻噴劑是恒瑞正在研發的右美托咪定新給藥途徑用藥，主要針對兒童患者。中國每年有大量的兒童手術，其中僅先天性心髒病就有200萬患者，但針對兒童的手術麻醉藥物還比較缺乏。
作為臨床上最常用的術前鎮靜藥物之一，右美托咪定的銷量巨大，根據PDB數據，2015年樣本醫院右美托咪定銷售額達到3.6億元。
右美托咪定目前僅有注射劑一個劑型，這在一定程度上會增加兒童患者的給藥難度，如果鼻噴劑能開發成功，無疑將大幅提升右美托咪定對於特定人群的依從性。
不過需要指出的是，注射劑改鼻噴劑具有巨大的難度，其開發不亞於新藥開發，如何重新製定給藥劑量，確保準確劑量給藥等問題都需要大量的研究。

抗病毒用藥
相比於細菌性感染，病毒性感染還缺乏特效藥物，尤其是抗HIV一直是研究的熱點方向。此外，隨著吉利德的索磷布韋（Sovaldi，以前一般譯作索非布韋）橫空出世，HCV感染藥物成為目前最受關注的用藥領域之一，索磷布韋及其複方製劑Harvoni在2015年創造了逾100億美元的年銷售額，並讓眾多丙肝患者擺脫了長期使用幹擾素的困擾。除了丙肝，國內患者眾多的乙肝同樣是國內抗病毒用藥研發的重點。
今年納入優先審評的抗病毒用藥絕大多數屬於抗肝炎病毒用藥。目前已納入或擬納入的抗病毒用藥一共包括24個品種，筆者認為其中12個品種具有不錯的臨床價值和市場機會。

丙肝
[進口]
◎索磷布韋、來迪派韋索磷布韋（吉利德）
◎Elbasvir+Grazoprevir（默沙東）
◎達塞布韋片、奧比帕利片（艾伯維）
◎鹽酸達拉他韋片（BMS）
單從適應症來說，本年度被列入優先審評目錄的品種最多的就是抗丙肝用藥，因此我們可以告訴國內丙肝患者，你們的春天快要到來了。相比於乙肝，國內對於丙肝的重視稍顯不足，其中一個原因是很長時間以來丙肝的治療方案就沒有變化，但根據衛計委的數據中國近幾年丙肝的發病率都超過20萬人。
一係列國外最新的治療丙肝的藥物在2015-2016年陸續在中國申報臨床，其中就包括吉利德的明星藥索磷布韋和其複方來迪派韋索磷布韋（Harvoni）。Harvoni代表了目前丙肝治療領域的最高水平，其由核苷類NS5B抑製劑索磷布韋和NS5A抑製劑來迪派韋（Ledipasvir）組成，可以不依賴幹擾素或病毒唑治療丙肝，該藥獲得了FDA的突破性認定。除了Harvoni，默沙東、艾伯維和BMS也各自有類似藥物獲得了FDA的突破性資格認定，包括本次已列入優先審評品種的默沙東的複方製劑Zepatier（Elbasvir+Grazoprevir），艾伯維的NS5B抑製劑達塞布韋片和複方製劑奧比帕利片（Ombitasvir+Paritaprevir+Ritonavir），以及BMS的NS5A抑製劑鹽酸達拉他韋片（Daclatasvir）。

[自主研發]
◎KW-136膠囊（北京凱因）
◎依米他韋（東陽光）
◎ZN2007Na片（愛博醫藥）
國內自主研發的丙肝藥物還是以NS3/4A類藥物為主。不過，我們也看到本次優先品種中包括北京凱因的KW-136膠囊、東陽光的依米他韋、愛博醫藥的ZN2007Na片等自主研發的NS5類藥物已進入臨床或正在申報臨床，其中進度較快的品種如能成功上市，將擁有不少機會。但在研的NS3/4A類或進度滯後的NS5類藥物則並不看好。

乙肝、HIV
◎替諾福韋（福建廣生堂）
◎磷丙替諾福韋片（吉利德）
◎艾博衛泰（前沿生物）
替諾福韋是臨床一線的治療HIV和乙肝的藥物，之前替諾福韋的銷售方GSK對替諾福韋的大幅降價無疑將有助於該藥在中國市場的推廣。與此同時，國內替諾福韋的仿製藥也已進入申報生產階段，其中進度最快的廣生堂獲得了優先審評資格。更受關注的是吉利德的替諾福韋前藥磷丙替諾福韋片也被列入優先審評目錄，該藥給藥劑量更小，會降低腎毒性，非常值得關注，有望成為未來乙肝的首選藥物。
HIV藥物中最受矚目的是自主研製的長效艾滋病用藥艾博衛泰，該藥已經完成了臨床研究，並獲得了優先審批資格，不過具體療效還需要更多臨床證據支持。

罕見病用藥
一直以來，由於醫療資源不足，國家對罕見病關注有限，不少罕見病長期處於缺醫少藥的情況。而隨著國力的提升，國內對罕見病的關注度明顯提升。在“第五屆中國罕見病高峰論壇”上，罕見病發展中心正式發布了《中國罕見病參考名錄》，將包括苯丙酮尿症（PKU）和肝豆狀核變性（Wilson disease）在內的147種罕見病列入名錄。
雖然國家鼓勵罕見病的研發，但這些藥物研發難度巨大，大部分在研品種都是進口產品，國內企業還需更多關注。目前已納入或擬納入的罕見病用藥（不含腫瘤和兒童用藥）共包括4個品種。
◎蘆可替尼（諾華）
原發性骨髓纖維化（PMF）是一種發病率在0.2～2/10萬的嚴重血液係統疾病，諾華於2011年研製上市的磷酸蘆可替尼片是該藥的特效藥。蘆可替尼屬於JAK2抑製劑，該藥除了可以用於PMF，還可用於另一種骨髓增生性罕見病真性紅細胞增多症。盡管患者有限，但蘆可替尼價格高昂，根據湯森路透的數據，該藥2015年為諾華貢獻了超過10億美元的銷售額，而預計其銷售峰值有望達到26億美元。
國內目前對PMF的治療依然以控製脾腫大等症狀為主，因此蘆可替尼如能進入中國，將給部分該類疾病患者帶來福音。
◎尼達尼布軟膠囊（勃林格殷格翰）
◎注射用阿紮胞苷（新基）
同期被列入目錄的BI的尼達尼布軟膠囊和Celgene的注射用阿紮胞苷同樣是罕見病用藥，分別用於治療兩種罕見病特發性肺纖維化（IPF）和骨髓增生異常綜合征（MDS）。這兩種疾病相比於PMF盡管已有治療藥物，但兩個新品如能獲批也將豐富疾病的治療方案，兩個品種同樣有國內仿製藥正在申報臨床研究。
◎藿苓生肌顆粒（上海中醫藥大學）
本次唯一國內自主研製針對罕見病的藥物是一個中藥品種藿苓生肌顆粒，該藥的原研方是上海中醫藥大學。藿苓生肌顆粒針對的是神經領域一種罕見病肌萎縮側索硬化症，該病的發病率為2~5/10萬，霍金就是其中一個患者。
目前僅有利魯唑等極少數對該病有效的藥物，但普遍副作用較大，且價格相當高，難以長期使用。對於肌萎縮側索硬化症，中醫也提出了一些治療方法，比如此次進入目錄的上海中醫藥大學的藿苓生肌顆粒就有幾項研究結果稱其達到利魯唑的療效，但目前還沒有大樣本量多中心的更權威結果作支持。