新藥研發雜論之一：新藥研發的成功率

新藥研發人員應該意識到，新藥研發是一個失敗率極高的行為，保持一種悲觀的心態不是什麽壞事。至少，我們應該明白各個環節的風險。那麽，我們應該如何考量新藥研發成敗的關鍵因素呢？本篇的主要內容主要講述一下新藥研發的成功率。

國內新藥研發現狀

現在國家大力倡導創業創新，這不，才剛剛結束“全國大眾創業萬眾創新活動周”（雙創周），各種新藥的投資活動搞得如火如荼。上半年，我們被一致性評價折磨的死去活來，到了下半年，大家開始緩過神來了，創新藥的研發又被大家熱議起來了。
筆者經常與業內人士聊起目前中國的新藥研發狀況。有兩種現象在國內普遍存在：第一種，大家覺得仿製藥在政策的影響下停滯不前，那就上馬搞創新藥吧，甚至他們連真正的新藥研發流程都沒搞清楚，怎麽能保證新藥的成功率；第二種，對於剛接觸新藥研發的企業，即使他們知道新藥研發是一個高風險的事情，他們依然對自己的產品保持非常樂觀的態度，三個在研項目必須得成功兩個才能對得起他們的投資。我們對生活需要保持樂觀的心態，但對新藥研發，你要是樂觀，我也隻能說你心態真好！

新藥研發成功率不容樂觀

大家都知道新藥成功率低，對於各個研發階段，不同的適應症及治療領域有哪些具體的區別，大家並不一定都明白的。這些宏觀數據對於立項和風險控製都是非常必要的。
今年6月，BIO（Biotechnology Innovation Organization）,Biomedtracker, AMPLION等三個機構聯合出品了《Clinical Development Success Rates 2006-2015》，對2006-2015年臨床階段的在研新藥進行了成功率的統計與分析。接下來我就簡單地拋個磚：
不同階段新藥研發成功率統計，臨床I期的成功率在63.2%，應該在我們可接受範圍之內。而II期臨床成功率低到30.7%，這個也不難理解，I期往往隻是安全性評價，II期才是驗證藥物是否有效的分水嶺，可見在臨床研發階段中II期極為重要。從臨床I期到最後通過批準上市的總成功率僅為9.6%，10個進入臨床的藥物，僅有1個能最終上市。如果一個還在藥物發現或成藥性研究階段的項目呢，很難想象其成功率能達到多少，又或許根本還不能用成功率來表示！
從進入臨床開始到最終批準，對於不同治療領域新藥研發成功率，排名第一的血液病研發成功率達26.1%。排名第二的抗感染藥物，可能是因為抗菌、抗病毒藥物的體外試驗數據容易轉化成人體試驗數據，病理機製相對簡單。低於平均水平的有4個治療領域，分別為神經類、心血管類、精神類和腫瘤類。這四大領域臨床成功率最低，也是臨床需求最迫切的領域。
臨床I期的成功率在53.9%-84.8%這樣的一個範圍。由於臨床I期對於適應症的劃分尚不夠明確，所以分類統計數據不夠精確。
不同適應症藥物在臨床II期和III期成功率中，抗腫瘤藥物均低於平均值，這也從側麵說明了為什麽腫瘤項目的估值比其他項目要高。我們可以看到各治療領域在III期階段比II期階段都有很大的提升，平均成功利率已經超過了50%，很多適應症的成功率已經非常不錯了。這說明了什麽？如果你的項目跨越了II期，這時候項目的價值大大升高，這也解釋了為什麽跨國製藥巨頭會化大價錢買II期臨床已經完成的項目，這種例子比比皆是，如Gilead花了110億美元買了索非布韋，之後大獲成功。
比較腫瘤藥物和非腫瘤藥物，從I期臨床到上市研發成功率低一半。這些宏觀的數據，不僅對研發很重要，對BD部門的人同樣很重要，拿到一個項目，可以根據項目所處的階段及其成功率，大致判斷其風險和價值。

在抗腫瘤領域中，血液腫瘤藥物在Phase III 的成功率還不錯，而胰腺癌的成功率最低。如果你是一個腫瘤項目開發團隊的負責人，該如何立項？該如何規劃在研項目？該如何評估項目的價值？我想，至少你應該知道一下各種細分領域裏麵的成敗有幾何吧？任何時候，你都需要check and balance, 做到心裏有數。如果現在有一個通過Phase II的胰腺癌項目擺在你麵前，你就不能按照平均成功率來評估。
通過上麵的數據，我們大致了解了新藥研發各個階段的成功率，以及各個大的治療領域的成功率。這是一個非常宏觀的景象，有各種各樣的數據和專業文獻來描述各個階段成功率的統計方法，數據有所不同，但趨勢都是大同小異的。
 

項目合作提高新藥研發成功率

上文提到，對於成功率的統計方法有諸多方式。下麵的一種方法是非常有意思，且值得關注的。這是來自於Nature Reviews Drug Discovery的分析文章《Trends in clinical successrates》。可以看出，合作項目的成功率是遠遠高於獨立項目的。所以，跨國製藥巨頭都是非常注重BD部門。所幸的是，國內的藥企也在慢慢注重這方麵的工作。新藥研發的風險非常高，合作開發是風險管控的一種有效方式。

圖8：合作項目與非合作項目的成功率對比
新藥研發失敗案例

我們總是對這些成功的例子津津樂道，對失敗的案列卻了解不足。比如Infinity Pharmaceuticals的Duvelisib，艾伯維2014年9月以8.05億美元的總價收購了Infinity製藥公司的血液腫瘤藥Duvelisib，預先支付了2.75億美元首付款，後續還需支付5.3億美元裏程金。而今年6月14日Infinity公布了臨床II期結果，接受Duvelisib單藥治療的129例晚期惰性非霍奇金淋巴瘤患者總應答率為46%，遠不如吉利德的Zydelig。其後果是艾伯維終止合作並暫停研究，Infinity直接裁減46名科研人員，占總員工數的21%，股價暴跌66%，“榮獲”2016年上半年十大悲劇藥。
此前，Infinity的項目運行就不太順利，有希望的項目連連折戟沉沙，如胰腺癌項目saridegib和治療NSCLS的retaspimycin（Hsp90 抑製劑）都倒在了臨床II期中。這次Duvelisib又失敗了，更是雪上加霜，真的是替他“藍瘦”，“香菇”啊! Infinity在8月的時候公布了2016年第二季度的財務報告，在報告中，Infinity稱還是會在臨床和藥政方麵做出努力。此外，還有一個實體瘤的項目 IPI-549。不知道Infinity是否能打一個戰役？我們拭目以待。

結語

最後，我想用一張圖來重溫一下新藥研發曆程。圖片來自PhRMA出品的報告《Biopharmaceutical Research & Development: The Process Behind New Medicines》。我非常喜歡這個圖，這個圖形象地描述了新藥研發就是一個大浪淘沙的過程，走到最後的都是“優中選優”、“萬裏挑一”的項目。所以，如果您的項目還在進行備選化合物的合成與篩選，那麽請不要報以太大的希望。當然，該做的事情還是要做的。