抗真菌藥物的市場概況和研發趨勢
近年來，隨著醫藥科技的迅猛發展，一方麵由於臨床上抗菌藥物使用日趨廣泛而引起的菌群失調，深部真菌感染增多;另一方麵，免疫抑製劑、激素、抗腫瘤化療和細胞毒性等藥物的大量應用導致免疫缺陷,病菌感染加劇，真菌病的發生率隨之逐年上升,也推動抗真菌藥物市場開發。
2012～2014年上海119家樣本醫院抗真菌類藥物的年複合增長率為6.69%，保持逐年增長，高於抗感染藥物增長率(CAGR4.45%)，低於全部藥物的增長率(CAGR8.51%)，2014年抗真菌類占抗感染類9.18%。
主要品種銷售
2012～2014年上海119家樣本醫院抗真菌藥物銷售金額排序前列的是伏立康唑、卡泊芬淨、氟康唑和伊曲康唑,由於品種價格貴,占抗真菌藥物大部份的銷售金額，其中卡泊芬淨、伏立康唑增長較快；氟康唑、伊曲康唑增幅下降。
抗真菌藥物DDDs排序前列的是口服伊曲康唑口服劑、氟康唑口服劑、特比萘芬口服劑、氟康唑注射劑共占3/4以上注射和口服劑型的DDDs，其中伊曲康唑口服劑、氟康唑口服劑增長較快；特比萘芬口服劑、氟康唑注射劑有所下降。
從廠家來看，銷售金額首位是美國輝瑞製藥公司，主打產品是“大扶康（氟康唑）”和“威凡(伏立康唑)”, 以下是美國默沙東公司,主打產品“科賽斯(卡泊芬淨)”西安楊森製藥公司,主打產品是“斯皮仁諾(伊曲康唑)”、“達克寧(咪康唑)” 和“派瑞鬆(益康唑等)”;北京諾華製藥有限公司,主打產品“蘭美舒(特比萘芬)”;德國拜耳公司,主打產品“凱妮汀(克黴唑)”等。生產抗真菌藥物主要以進口和合資廠商為主。
主要品種分析
真菌藥物類別中,主要是吡咯類、多烯類、棘白菌素類和其他類。吡咯類分咪唑類和三唑類,對深部和淺表真菌都有作用。咪唑類有克黴唑、咪康唑、酮康唑現趨向於外用,用於治療皮膚黏膜腔道的真菌感染;後來開發的三唑類, 對人體細胞色素P-450親和力低而影響肝酶較輕,可作係統治療用,常用的有氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑。多烯類有兩性黴素B、製黴菌素等。棘白菌素類為新型脂肽類化合物,有卡泊芬淨、米卞芬淨等。其他品種有特比萘芬、氟胞嘧啶等。
伊曲康唑(itraconzole) 具有是一種親脂性三唑環的合成唑類抗真菌藥,抗菌譜與氟康唑相似，對深部真菌和淺表真菌均有抗菌作用。臨床主要應用於深部真菌所引起的感染。伊曲康唑注射劑適用於治療芽生菌病、組織胞漿菌病，以及不能耐受兩性黴素B或經兩性黴素B治療無效的曲黴病。口服劑適用於治療芽生菌病、組織胞漿菌病以及不能耐受兩性黴素B或兩性黴素B治療無效的曲黴病，亦可用於皮膚癬菌所致的足趾和手指甲癬。本藥口服液適用於粒細胞缺乏懷疑真菌感染患者的經驗治療和口咽部、食道念珠菌感染。伊曲康唑注射及口服後，尿液及腦脊液中均無原形藥，故本藥不宜用於尿路感染和中樞神經係統感染的治療。
伊曲康唑已經廣泛用於治療多種真菌感染性疾病,西安楊森製藥公司生產,商品名“斯皮仁諾”,飯後服用,由於脂溶性強,在體內肺腎髒器及上皮組織中濃度較高,但由於蛋白結合率很高,所以很少透過腦膜,在支氣管分泌物中濃度也較低。不良反應較輕，患者能耐受，主要有胃腸反應，少見有頭痛、頭暈、紅斑、瘙癢、血管神經性水腫等。是目前最常用的抗真菌藥物之一。
伏立康唑（voriconazole VRC） 由美國輝瑞公司研發，2002年在美國上市，商品名“威凡Vfend”。伏立康唑抗菌譜廣,對病原性酵母菌的抗菌活性高於氟康唑,對耐氟康唑的白色念珠菌有良好的抗菌活性。VRC主要用於侵襲性曲黴病、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染、足放線病菌屬及鐮刀菌屬引起的嚴重感染以及免疫缺陷患者真菌感染的治療，是治療深部真菌感染的重要藥物之一。主要用於進行性有致命危險的免疫損害患者,能有效控製咽及食道白色念珠菌病和侵襲性曲黴病比兩性黴素B冶療更有效。伏立康唑具有更廣的抗菌譜，它對新型隱球菌的活性優於氟康唑和伊曲康唑，並且對臨床上難以治療的煙曲黴菌感染具有較好療效。常見不良反應有可逆性視力障礙、消化道反應、一過性肝損害等。
氟康唑 (fluconazole) 是氟三唑類化合物,由美國輝瑞公司研發,商品名“大扶康Diflucan”,1990年在美國上市。氟康唑為廣譜抗真菌藥物,其生物利用度高、半衰期長、水溶性好,可口服和靜脈注射給藥,廣泛用於治療淺表性和深部真菌感染,對全身性念珠菌和新生隱球菌、球孢子菌病、芽生菌病和組織胞漿菌病等都具有較好的抗菌作用, 特別是對常見白色念珠菌最敏感,但對曲黴菌無效。本品主要不良反應為惡心、頭痛、皮疹、腹瀉、嘔吐等，少數病人有一過性的血清轉氨酶升高等肝功能損害。現在國內巳有多家廠商生產仿製氟康唑, 口服製劑增速較快。
特比萘芬(terbinafine) 為烯丙胺類抗真菌藥物,抑製真菌細胞麥角甾醇合成過程中的鯊烯環氧化酶,並使鯊烯在細胞中蓄積而起殺菌作用。因對細胞色素P450抑製較輕，故不產生嚴重不良反應。適用於淺表真菌引起的皮膚指甲感染及皮膚白色念珠菌感染如體股癬、手足癬以及頭癬等。本藥有肝毒性,在治療過程中應定期檢查肝功能，出現異常應及時停藥。商品名“蘭美抒”由北京諾華公司生產,國內其他藥廠也有生產。是上海樣本醫院常用的廣譜抗淺表真菌藥物。
卡泊芬淨（caspofungin） 為棘白菌素類抗真菌藥物，是葡聚糖合成酶抑製劑，能有效抑製葡聚糖，從而幹擾真菌細胞壁的合成。由美國默克公司研發,2001年美國上市,商品名為“Cancidas”。
卡泊芬淨是作用於真菌細胞壁的新型抗生素,對於產生耐藥性的真菌病灶具有良好的抗菌活性,對人體正常細胞影響不大,具有低毒高效的效果。2006年原SFDA批淮進入我國市場,商品名為“科賽斯”。本品適用於治療念珠菌敗血症和致病性曲黴病的治療。也用於發熱性中性粒細胞減少症患者真菌感染的治療。不宜與環孢素合用，對本品中任一組分過敏者禁用。與其他抗真菌藥物有協同作用。上海樣本醫院2012～2014年卡泊芬淨銷售金額和用量呈上升趨勢。棘白菌素類,使用較安全,市場前景看好。
米卡芬淨（micafungin） 也為棘白菌素類抗真菌藥物,由日本藤澤公司開發，於2002年12月在日本上市，商品名為Fungusrd，2005年3月通過美國FDA認證，被批準用於治療食道念珠菌感染、骨髓移植及ADS患者中性粒細胞減少症的預防治療。2006年批準可用於兒童。米卡芬淨塗對酵母菌有良好抗菌活性外，還增強了對曲黴菌等的作用，為治療侵襲性曲黴病等深部真菌病增加了新的選擇。2006年在中國批準上市,商品名為“米開民”。2014年上海樣本醫院用藥增幅較大，呈上升趨勢。
討論
近年來，抗真菌藥物研究取得了較大進展, 而係統性真菌病治療有一定難度,真菌耐藥性的產生和藥物的不良反應等是今後研究的熱點。國內抗真菌藥物主要由進口和合資廠商供應,國內廠家應加緊研發,縮小差距,迎頭趕上,供應價廉質優的抗真菌藥物。
隨著真菌感染發病率的增加,濫用抗真菌藥物的情況也普遍存在, 三唑類新品種泊沙康唑(posaconazole) 、拉夫康唑（ravuconazole）等,棘白菌素類脂肽類化合物阿尼芬淨（anidulafungin）等將推向國內市場,增加治療真菌感染藥物的選擇。現已發現一些抗真菌藥物新的作用靶點和新結構類型的先導化合物,如多肽、小分子芳環化合物、電子轉移抑製劑及植物中高活性萜類、醌類化合物。今後新型抗真菌藥物的研究方向應致力於對巳有先導化合物進行優化,並深入研究各類藥物與靶點的作用機製,以開發出新一代高效、低毒的抗真菌藥物。
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