光環下的PD-1單克隆抗體抑製劑

　　PD-1單克隆抗體一直都是免疫治療的熱點，也是醫藥巨頭競爭的前沿陣地。

　　1987年，法國研究者在T細胞表麵發現了一種蛋白受體CTLA-4，幾年後，研究人員發現了PD-1。2013年，《New York Times》和《Science》都將癌症免疫治療評為重大突破。

　　備受矚目

　　從1997年FDA批準的針對CD20的利妥昔單抗，到後來針對HER2、CD52、EGFR和VGFR的單抗，每一個單抗都是重磅炸彈。

　　2014年最熱門的抗體當屬百時美施貴寶（BMS）和默沙東（Merk）的針對免疫治療的明星PD-1單抗，BMS的單抗在日本獲批用於晚期黑色素瘤，Merk的單抗在美國獲批用於治療晚期黑色素瘤。羅氏的針對PD-1的配體PD-L1的抗體也處於臨床試驗中，很快也會獲批用於臨床；阿斯利康的MEDI4736是PD-L1抗體，該公司在該領域已經落後於默沙東、百時美施貴寶和羅氏，麵臨的挑戰較大，但未來仍有機會。

　　PD-1抗體的抗癌效果是前所未有的，該類藥物一次次地在美國臨床腫瘤年會上刮起黑色旋風。

　　根據目前的臨床試驗，PD-1抗體能控製約50%的皮膚癌病人的癌症進展，治愈10%左右的皮膚癌病人；對於頑固的非小細胞肺癌病人，也能對24%的病人起到控製效果。BMS最新的臨床試驗顯示其PD-1單抗能使41%的患者存活超過一年。目前，利用PD-1抗體針對腎癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、血癌、頭頸癌、腸癌和腦瘤等癌症的臨床療效也正在臨床試驗中。

　　未來市場

　　據全球暢銷藥數據統計，百時美施貴寶的易普利單抗（ipilimumab）2011年銷售額為3.6億美元，2012年銷售額為7.1億美元，2013年為9.6億美元， 3年後，癌症免疫治療有了新的明星產品，默沙東的pembrolizumab和百時美施貴寶的nivolumab就是其中的傑出代表。

　　2014年9月5日，默沙東宣布，該公司旗下Keytruda（pembrolizumab）成為FDA批準的首例PD-1單抗，該產品的適應症為不可切除的或轉移性黑色素瘤。Pembrolizumab是一種新型人源化單抗，通過作用於PD-1提升人體免疫力，消滅晚期黑色素瘤。根據臨床I期數據，24%黑色素瘤患者在接受治療之後體內的腫瘤大小出現縮小。

　　2014年7月7日，百時美施貴寶的Opdivo（Nivolumab）獲得PMDA批準在日本上市，主要用於治療晚期黑色素瘤，成為首個獲得主要監管機構批準的PD-1抑製劑。2014年8月，BMS宣布與Celgene合作開發免疫組合療法，以求最大限度挖掘Nivolumab的潛力。2014年12月，FDA加速批準nivolumab（Opdivo, Bristol-Myers Squibb）用於治療對其它藥物沒有應答的不可切除的或轉移性黑色素瘤患者。2015年3月4日，FDA批準了nivolumab用於治療在經鉑類為基礎化療期間或化療後發生疾病進展的轉移性鱗性非小細胞肺癌。

　　隨著2014年百時美施貴寶的全人IgG4抗體的nivolumab率先在日本登場，默沙東的Keytruda獲得美國FDA批準，針對惡性腫瘤免疫治療新靶點PD-1與其配體PD-L1的新藥研發爭奪隨即進入白熱化。作為當今最先進的腫瘤免疫細胞治療技術，嵌合抗原受體-T細胞（CAR-T）療法已成為藥品研發最熱門的領域之一，也將成為各大醫藥巨頭投資合作的大熱點。

　　據花旗的深度報告，預測免疫治療市場空間將達到350億美元。未來10年，將會有超過60%的癌症患者接受免疫治療。免疫治療的良好療效、廣闊的市場空間，吸引著眾多藥企巨頭投入其中。

　　有機構預測，2020年BMS的Nivolumab銷售額為48.0億美元；默沙東的pembrolizumab銷售額為34.0億美元；羅氏的MPDL3280A銷售額為15.0億美元；阿斯利康的MEDI4736銷售額為12.0億美元。4個產品銷售額總計超過百億美元，市場潛力巨大。

　　國內企業積極籌備

　　2015年衛計委重大新藥創製專項已明確將PD-1、PD-L1等列為重要靶點，為今年國家重大新藥創製專項新動向。

　　麵對免疫治療的熱潮，國內相關企業也積極準備，通過投資、合作，布局單抗、生物治療中心和免疫細胞凍存等環節。雖然距上市仍有很長一段時間，但免疫治療的東風必將席卷國內腫瘤治療市場。

　　目前國內已有許多公司或學術機構正在進行anti-PD1、anti-CTLA4單抗臨床前研究，也有企業已進入申報臨床階段。值得關注的是：恒瑞PD-1單抗進入審批綠色通道，專家預測很快將取得臨床批件；今年，泰州君實生物醫藥科技有限公司申報重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液；最近，百濟宣布，其靶向PD-1單抗藥BGB-A317獲得突破性進展，已開始在澳大利亞多家醫院進行Ⅰ期臨床試驗。

　　隨著PD-1抑製劑類抗癌藥研發管線的不斷豐富和拓展，未來該領域還會有更多的藥物上市，這將為腫瘤免疫治療提供更多的用藥選擇。