5隻自主研發生物藥新品亮點與競爭態勢分析
在譽為“永遠朝陽產業”的醫藥行業中，生物藥無疑備受矚目。世界上第一個生物藥重組胰島素上市於1982年，此後開始了一個生物藥的新時代。
根據IMS的相關統計，全球生物藥的銷售額近十年翻了7倍。2014年，全球生物藥市場已經達到了1610億美元，全球藥物銷售排名前十位中有6個為生物藥。據EvaluatePharma預測，全球生物藥品市場未來繼續保持快速增長，2014～2020年的年複合增長率約10.1%，預計2020年全球生物藥市場有望突破2870億美元。由於技術、市場、醫療體係方麵的優勢，美國目前占據了全球生物藥市場50%的份額。
中國一直很重視生物藥的研發。近30年經濟的蓬勃發展，為生物藥產業奠定了良好的基礎，從1995年幹擾素的上市，到後期白介素、胰島素、EPO，再到2006年的益賽普、2008年健尼呱等，我國湧現了一批重大的生物藥科研和產業化成果。
根據醫藥產業經濟運行庫的統計數據，2014年我國藥品的年銷量已經達到2750億元，其中生物藥的銷售量占處方藥市場份額的比例大約在5%，與歐美國家相比仍有較大的差距。但是，隨著我國藥品標準的提高，生物藥的安全性和有效性逐步被醫生和患者認可，臨床上生物藥的使用率正在明顯提高。
近年來，國內製藥企業逐步重視生物藥的研發和產業化，由此誕生了一批有實力的生物藥企業，如中信國健、康弘生物、百泰生物、長春金賽等。以生物藥中銷售額最大的單抗藥物為例，目前我國共有19個單抗類產品上市，其中進口產品11個，國內產品已經達到8個。隨著技術水平不斷提高，國家法規逐步完善，相關指導文件的出台，國產生物藥產業的發展迎來了新的發展機遇。
在此，我們匯總和點評一下2015年即將或已經獲得批準的國內自主研發生物藥（按業界關注度順序），以饗讀者。
安佰諾（注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）
開發方：海正藥業
適應症：類風濕關節炎
進度：7月收到GMP證書
亮點：“重磅炸彈”依那西普的生物類似物，海正輝瑞負責營銷
同類產品：益賽普（中信國健）、強克（上海賽金）、恩利（輝瑞）
海正藥業7月正式發布公告，公司“注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白”（注冊商標名：安佰諾）收到GMP證書。
安佰諾為海正藥業自主研發的第一個大分子藥物，是依那西普（etanercept）的生物類似物（biosimilar），即重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，是Ⅱ型腫瘤壞死因子受體P5的細胞外部分和人IgG1的Fc段基因工程融合的蛋白二聚體。依那西普是全球首個用於治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎的可溶性腫瘤壞死因子拮抗劑，通過中和腫瘤壞死因子體內生物學活性而發揮治療作用，目前獲批的規格為12.5mg/瓶和25mg/瓶，適應症為“中度至重度活動性類風濕關節炎”、“活動性強直性脊柱炎”和“18歲及18歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑病”。
目前國內上市的同類藥物有中信國健的益賽普（2005年獲批）、上海賽金的強克（2011年獲批）以及輝瑞的恩利。其中，恩利（依那西普）2013年全球銷售額為87.76億美元，是當之無愧的“重磅炸彈”。益賽普作為第一個在中國上市的TNFα-Fc融合蛋白，抓住了中國市場的好時機，已上市10年，目前年銷售額已接近10億元。
據推測，2012年成立的海正輝瑞將負責安佰諾的營銷工作。就在不久前，海正輝瑞白驊董事長宣布，蔣世東先生將於7月1日起被聘任為海正輝瑞製藥有限公司的CEO。蔣世東於1989年開始在輝瑞連續工作了22年的時間，具有豐富的營銷和管理經驗。業界對安百諾的市場表現充滿期待。
資料顯示，自2004年起，海正陸續投入近10億元用於生物藥平台建設和研發。安佰諾早在2011年就完成了Ⅲ期臨床試驗，並在2013年7月申報生產。2014年4月，海正藥業遞交了補充資料，並在2014年9月同時進入產品注冊現場檢查和生產車間GMP認證。2015年7月獲批，意味著海正最終成功實現了向生物藥研發和產業化的轉型。根據公開報道，目前海在研生物藥有十幾個，其中CD20單抗已經拿到國家的臨床批件，該藥是羅氏製藥單克隆抗體重磅產品“利妥昔單抗”（Rituxan）的仿製藥，主要治療淋巴瘤和類風濕性關節炎。Rituxan是全球第一個被批準用於臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的單克隆抗體，目前國內有3家企業獲得臨床批件。
sIPV疫苗（Sabin株脊髓灰質炎滅活疫苗）
開發方：中國醫科院醫學生物所
進度：6月底舉行上市儀式
亮點：全球首個Sabin株脊髓灰質炎滅活疫苗
競爭對手：天壇、科興、民海亦在研發滅活疫苗，未來比拚速度、價格和資源
脊髓灰質炎病毒是一種體積小（22～30nm）、單鏈RNA基因組、缺少外膜的腸道病毒。按免疫性可分為3種血清型，其中Ⅰ型最容易導致癱瘓，也最容易引起流行。為了徹底消滅脊髓灰質炎，經過20多年三代科學家的科技攻關和2千例臨床試驗，中國醫科院醫學生物所終於研製成功了全球首個Sabin株脊髓灰質炎滅活疫苗，並於2015年6月30日舉行了上市儀式。
該疫苗是我國擁有完全自主產權的“中國創造”新疫苗。相比國外進口的注射用脊髓灰質炎滅活疫苗，該產品生產安全係數提高，生產成本更加低廉，尤其適合在發展中國家生產和使用，將為在我國乃至全球範圍內徹底消滅脊髓灰質炎做出重大貢獻。該疫苗的年產量能夠達到每年1500萬～2000萬劑量，可滿足全國新生兒一劑接種需求。二期生產線預計將於2016年底建成，產能為每年6000萬劑量，投產後將可滿足全國新生兒全程接種的需求。
醫學生物所與sIPV擁有較長的曆史。1958年，醫學生物學研究所為控製我國脊灰的流行而創建；1962年，中國第一粒脊髓灰質炎減毒活疫苗糖丸在這裏誕生；1984年，中國第一劑液體劑脊灰減毒活疫苗從這裏走向全國。如今，全球首個Sabin株脊髓灰質炎滅活疫苗亦從這裏誕生，毫無疑問，這是值得驕傲的成果，也代表著我國疫苗領域產業化水平上了一個新台階。
在Sabin株脊髓灰質炎滅活疫苗誕生之前，市麵上僅有法國賽諾菲巴斯德公司的Salk株滅活疫苗在我國獲批上市（2009年），作為二類疫苗使用，但數量有限價格也昂貴。目前國內天壇、科興、民海3家公司亦在研發滅活疫苗，其中天壇生物的sIPV已經進入臨床試驗。可以想象，未來的脊灰疫苗市場或許將是速度、價格和資源的競爭。
重組促卵泡激素
適應症：不孕症
開發方：長春高新（金賽藥業）
進度：生產現場檢查與GMP認證合並檢查已審核通過，進入公示期
亮點：首個國產重組產品，上市後可以迅速實現進口替代
據WHO評估，全球每7對夫婦中約有1對存在生殖障礙，不孕不育症影響全球大約10%～15%的人口。最新調查數據顯示，我國不孕症者占已婚夫婦人數的10%，比1984年的4.8%增加一倍多，發病率呈上升趨勢和年輕化趨勢。不孕症的發生率約占生育年齡婦女的15%～20%。
促卵泡激素（Follicle-stimulating hormone，FSH），亦稱卵泡刺激素，是一種由腦垂體合成並分泌的激素，屬於糖基化蛋白質激素，因最早發現其對女性卵泡成熟的刺激作用而得名。促卵泡激素臨床主要用於不孕症治療：一是不排卵（包括多囊卵巢綜合征）；二是輔助生殖技術超促排卵，如試管嬰兒等。
目前，長春高新（000661.SZ）子公司金賽藥業重磅生物製品注射用重組人促卵泡激素生產現場檢查與GMP認證合並檢查已審核通過，進入公示期。通過GMP認證意味著產品可安排生產上市。
重組人卵泡激素具有極大的社會意義和經濟價值。目前國外基本為重組促卵泡激素，國內重組促卵泡激素約占60%，全部為進口產品，尿提取的促卵泡素由於價格優勢在國內有一定的競爭力，生產企業包括麗珠製藥等。近幾年麗珠集團的市場占有率不斷提升，2013年在國內樣本醫院的市場份額為19.14%，2014Q1上升到21.62%。
金賽藥業的促卵泡激素是首個國產重組產品，安全性和療效都較好，預計上市後可以迅速實現進口替代。該品種為長春高新重磅儲備新藥。公開資料顯示，金賽藥業於2006年10月申報該藥品臨床批件，2008年獲批臨床。2010年7月公司申報生產批件，期間被兩次通知發補，審批進程頗為坎坷。去年8月，該產品同時進入藥品注冊現場檢查和產品生產車間新版GMP認證。
銘複樂（組織型纖溶酶原激活劑）
適應症：急性心肌梗死的溶栓治療
進度：1月獲批上市
開發方：廣東銘康生物
亮點：為TNK-tPA，目前唯一可單次靜脈推注的溶栓藥
組織型纖溶酶原激活劑（Tissue plasminogen activator，tPA）是纖溶酶原激活劑的一種，主要由血管內皮細胞合成和釋放，是一種絲氨酸蛋白酶，主要存在於哺乳動物血漿中。tPA高效特異地與血栓中的纖維蛋白結合，所產生的tPA-纖維蛋白複合物能快速高效地激活血凝塊中的纖溶酶原，產生纖溶酶，使纖維蛋白降解成可溶性產物，達到血栓溶解且栓塞的血管重新暢通的目的。tPA於1987年由美國FDA批準作為治療急性心肌梗塞的基因工程藥物投放市場，1990年FDA批準其用於治療急性肺栓塞。1996年，再被批準用於急性缺血性腦卒中，tPA是目前治療卒中的唯一急救藥物。
TNK-tPA（TNKase）則從tPA的結構入手，以構效關係為原則，利用DNA重組及蛋白質工程技術構建了一係列tPA變異體，在延長其體內半衰期、增加與纖維蛋白的結合親和力及提高對纖溶酶原的催化活性等方麵均有較大改善，較之天然tPA有更廣闊的應用前景。由於TNK-tPA是迄今為止最安全有效且使用最方便的溶栓藥，而具有廣闊的應用前景，因而成為各國製藥企業爭相研發的熱點。
2015年1月14日，廣東銘康生物自主研發的國內首個可單次給藥的溶血栓生物新藥銘複樂獲得CFDA批準上市，用於急性心肌梗死的溶栓治療。據了解，銘複樂是采用基因重組技術，利用動物細胞無血清大規模連續灌流培養工藝生產的蛋白質藥物，技術難度高、資金投入大、時間長、風險大，從研發到生產曆時15年，投資數億元。
就生產工藝而言，采用的無血清連續灌流培養技術較常用的分批補料培養具有一定的優勢。灌注培養的主要優點是連續灌注的培養基可以提供充分的營養成分，並可帶走代謝產物，同時細胞保留在反應器係統中，可以達到很高的細胞密度，產品質量和表達量會得到明顯提高。銘複樂與現有溶栓藥相比，具備溶通率高、安全性好的顯著優勢，臨床試驗證實血栓溶通率高達83%，使用劑量更低（16mg），不足西方人用量（50mg）的三分之一，更適合國人使用，也是目前唯一可單次靜脈推注的溶栓藥，更適合於急救。
目前，銘複康正在拓展新的適應症，據研發負責人介紹，腦梗塞、肺栓塞的適應症已經完成臨床前動物實驗，預計2015年申報臨床。
誼生泰（重組人胰高血糖素類多肽-1）
適應症：糖尿病
開發方：上海仁會生物
進度：5月收到《藥品注冊申請受理通知書》
亮點：全球首個全人源結構的GLP-1類藥物，中國首個進入生產注冊階段的GLP-1類藥物
全球糖尿病患者達3.5億人，是導致失明、截肢和腎衰竭的主要原因之一。WHO預測，到2030年糖尿病將成為第七大死因。其中，2型糖尿病占比90%，主要病因為肥胖和缺乏鍛煉，與此相關的是肥胖人群比例大幅增加。
據IMS數據庫統計，2013年達到464億美元，增長9.3%。2014年全球糖尿病市場規模近550億美元，增長18.4%；到2020年中國糖尿病藥物治療市場規模將達到511億元。其中，非胰島素類藥物市場規模將達到300億人民幣，並保持年複合增長率為14.6%的銷售額增速；GLP-1（人胰高血糖素類多肽-1）類藥物全球年複合增長率則超過30%。
糖尿病藥物研究中，GLP-1受體激動劑占據著越來越重要的地位。人胰高血糖素樣肽-1主要是由遠端回腸、結腸和直腸的L細胞分泌的一種31肽的多肽激素，分子量約為3.355KD。GLP-l受體激動劑主要有胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、促胰島素分泌肽（Exendin-4）、人GLP-1類似物利拉魯肽（Liraglutide）等，GLP-1受體激動劑的生物學功能主要是特異性地與胰島細胞的GLP-1受體相互作用，引起相應的信號通路改變，誘導胰島素的分泌，發揮葡萄糖濃度依賴性的降糖作用。人胰高血糖素樣肽-1的促胰島素分泌作用依賴於葡萄糖的濃度，用其治療糖尿病不會發生低血糖，顯示其在糖尿病尤其是2型糖尿病治療方麵，具有良好的應用前景。
國外人胰高血糖素樣肽-1的製備多采用化學合成，而化學合成技術難度大、合成成本高，對中國患者而言，負擔過重。因此，采用基因工程和生物技術的方法，在體外表達高活性的GLP-1具有極大的市場前景和經濟社會價值，也成為國內外機構的研發熱點。
2015年5月，上海仁會生物發布公告稱已收到上海藥監局下發的《藥品注冊申請受理通知書》，意味著公司貝那魯肽注射液（重組人胰高血糖素類多肽-1）的注冊申請獲得受理。
重組人胰高血糖素類多肽-1（英文簡稱rhGLP-1，商品名“誼生泰”）是國家一類治療用生物製品。“誼生泰”是中國首個進入生產注冊階段的GLP-1類藥物，且為全球首個全人源結構的GLP-1類藥物。仁會生物公司表示，該藥品對2型糖尿病患者最為明顯的治療作用是在不易發生低血糖風險的情況下有效降低患者血糖水平，並且明顯降低體重指標，改善血脂水平。與進口的同類藥物相比，由於其人源性特點，長期使用產生抗體的風險更小。
產業化方麵，根據浦東政府官方網站公開的消息，重組人胰高血糖素類多肽-1（7-36）注射液研發及產業化項目（滬浦發改張備〔2015〕48號）研發方麵涉及：誼生泰水針劑上市前臨床試驗、重組人胰高血糖素類多肽-1（7-36）原液生產工藝放大研究、誼生泰水針劑質量研究、誼生泰水針劑上市後臨床研究；建設方麵則新建一個年產12公斤目標肽的原液生產車間，原筆式水針製劑車間產能升級為年產240萬支注射液。
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