PCSK9抑製劑降脂獲益8項要點

鑒於alirocumab與evolocumab可以明確的降低LDL-C，美國FDA內分泌及代謝藥物谘詢委員會在6月初開始考慮這類藥物上市後的適應症，關於PCSK9抑製劑帶來的LDL-C相關獲益，醫生需要謹記以下幾點：

1.FDA批準這兩種注射用PCSK9抑製劑是基於其明確的治療優勢：alirocumab與安慰劑相比可使LDL-C明顯降低39%~62%，evolocumab使LDL-C降低47%~56%。兩種藥物均可使PCSK9失活，以預防LDL受體的降解，促進LDL-C的清除。

2.觀察性數據發現PCSK9缺失功能性突變與心血管事件減少有關，這極大地鼓舞了PCSK9抑製劑的研發工作。

3.在臨床試驗中，alirocumab與evolocumab可使24%~37%患者（多數在使用他汀）的LDL-C降至25 mg/dl以下，而FDA也已開始關注這類藥物在神經認知、消化道及代謝方麵的不良反應。

4.PCSK9抑製劑的適用人群主要是原發性高膽固醇血症患者及混合型高血脂症患者（包括糖尿病和他汀不耐受者）。

5.FDA使用LDL-C作為他汀及依折麥布的替代終點，IMPROVE-IT試驗發現在辛伐他汀基礎上使用依折麥布可減少心血管事件，且不增加癌症風險，但是近期試驗發現雌激素、非諾貝特、托徹普及煙酸-拉羅皮蘭等降脂藥雖然能夠降低LDL-C，但並未減少心血管事件。

6.使用LDL-C作為替代終點的優點包括：所需研究隊列較小、安全性研究所需時間較短及研究成本較低；局限性無在於法確定治療的長期安全性，例如托徹普雖然可使LDL-C降低27%，使HDL-C降低50%以上，但也可能導致神經認知損傷及增加死亡風險。

7.PCSK9抑製劑可用於他汀不耐受患者，但應注意他汀不耐受過度診斷的情況（研究顯示70%被認為他汀不耐受的患者可耐受阿托伐他汀20 mg長達24周）。

8.FDA對這兩種藥物的批準留有廣泛的回旋餘地，因為當前研究受試者為高危患者，因此還需要大型的預後試驗進行驗證，FDA成員認為LDL-C不能作為心血管獲益的可靠重點。