動物模型的設計原則和注意事項
一、設計原則：
生物醫學科研專業設計中常要考慮如何建立動物模型的問題，因為很多闡明疾病及療效機製的實驗不可能或不應該在病人身上進行。常要依賴於複製動物模型，但一定要進行周密設計，設計時要遵循下列一些原則。
（一）相似性
在動物身上複製人類疾病模型。目的在於從中找出可以推廣（外推）應用於病人的有關規律。外推法（Extrapolation）要冒風險，因為動物與人到底不是一種生物。例如在動物身上無效的藥物不等於臨床無效，反之也然。因此，設計動物疾病模型的一個重要原則是，所複製的模型應盡可能近似於人類疾病的情況。
能夠找到與人類疾病相同的動物自發性疾病當然最好。例如日本人找到的大白鼠原發性高血壓就是研究人類原發性高血壓的理想模型，老母豬自發性冠狀動脈粥樣硬化是研究人類冠心病的理想模型；自發性狗類風濕性關節炎與人類幼年型類風濕性關節炎十分相似，也是一種理想模型，等等。
與人類完全相同的動物自發性疾病模型畢竟不可多得，往往需要人工加以複製。為了盡量做到與人類疾病相似，首先要注意動物的選擇。例如，小雞最適宜做高脂血症的模型，因它它的血漿甘油三酯、膽固醇以及遊離脂肪酸水平與人十分相似，低密度和極低密度脂蛋白的脂質構成也與人相似。其次，為了盡可能做到模型與人類相似，還要在實踐中對方法不斷加以改進。例如結紮兔闌尾血管，固然可能使闌尾壞死穿孔並導致腹膜炎，但這與人類急性梗阻性闌尾炎合並穿孔和腹膜不一樣，如果給兔結紮闌尾基部而保留原來的血液供應，由此而引起的闌尾穿孔及腹膜炎就與人的情況相似，因而是一種比較理想的方法。
如果動物型與臨床情況不相似，在動物身上有效的治療方案就不一定能用於臨床，反之也然。例如，動物內毒性性休克（Endotoxin Shock，單純給動物靜脈輸入細菌及其毒素所致的休克）與臨床感染性（膿毒性）休克（Septic Shock）就不完全一樣，因此對動物內毒素性休克有效的療法長期以來不能被臨床醫生所采用。現在有人改向結紮膽囊動脈和膽管的動物膽囊中注入細菌 ，複製人類感染性休克的模型，認為這樣動物既有感染又有內毒素中毒，就與臨床感染性休克相似。
為了判定所複製的模型是否與人相似，需要進行一係列的檢查。例如有人檢查了動物壓、脈率、靜脈壓、呼吸頻率、動脈血pH、動脈氧分壓和二氧化碳分壓、靜脈血乳酸鹽濃度以及血容量等指標，發現一次定量放血法造成的休克模型與臨床出血性休克十分相似，因此認為些法複製的模型是一種較理想的模型。同理，按中醫理論用大黃喂小鼠使其出現類似人的“脾虛症”，如果又按中醫理論用四君子湯把它治好，那麽就有理由把它看成人類“脾虛症”的動物模型。
（二）重複性
理想的動物模型應該是可重複的，甚至是可以標準化的。例如用一次定量放血法可百分之百造成出血性休克，百分之百死亡，這就符合可重複性和達到了標準化要求。又如用狗做心肌梗死模型照理很合適，因為它的冠狀動脈循環與人相似，而且在實驗動物中它最適宜做暴露心髒的剖胸手術，但狗結紮冠狀動脈的後果差異太大，不同狗同一動脈同一部位的結紮，其後果很不一致，無法預測，無法標準化。相反，大小白鼠、地鼠和豚鼠結紮冠脈的後果就比較穩定一致，可以預測，因而可以標準化。
為了增強動物模型複製時的重複性，必須在動物品種、品係、年齡、性別、體重、健康情況、飼養管理；實驗及環境條件，季節、晝夜節律、應激、室溫、濕度、氣壓、消毒滅菌；實驗方法步驟；藥品生產廠家、批號、純度規格、給藥劑型、劑量、途徑、方法；麻醉、鎮靜、鎮痛等用藥情況；儀器型號、靈敏度、精確度；實驗者操作技術熟練程度等等方麵保持一致，因為一致性是重現性的可靠保證。
（三）可靠性
複製的動物模型來應該力求可靠地反映人類疾病，即可特異地、可靠地反映某種疾病或某種機能、代謝、結構變化，應具備該種疾病的主要症狀和體征，經化驗或X光照片、心電圖、病理切片等證實。若易自發地出現某些相應病變的動物，就不應加以選用，易產生與複製疾病相混淆的疾病者也不宜選用。例如鉛中毒可用大白鼠做模型，但有缺點，因為它本身容易患動物地方性肺炎及進行性腎病，後者容易鉛中毒所致的腎病相混淆，不易確定該腎病是鉛中毒所致還是它本身的疾病所致。用蒙古沙土鼠就比較容易確定，因為一般隻有鉛中毒才會使它出現相應的腎病變。
（四）適用性和可控性
供醫學實驗研究用的動物模型，在複製時，應盡量考慮到今後臨床應用和便於控製其疾病的發展，以利於研究的開展。如雌激素能終止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能終止人的妊娠。因此，選用雌激素複製大鼠和小鼠終止早期妊娠的模型是不適用的，因為在大鼠和小鼠篩選帶有雌激素活性的藥物時，常常會發現這些藥物能終止妊娠，似乎可能是有效的避孕藥，但一旦用於人則並不成功。所以，如果知道一個化合物具有雌激素活，用這個化合物在大鼠或小鼠觀察終止妊娠的作用是沒有意義的。又如選用大小鼠作作實驗性腹膜炎就不適用，因為它們對革蘭氏陰性細菌具有較高的抵抗力，很不容易造成腹膜炎。有的動物對某致病因子特別敏感，極易死亡，也不適用。如狗腹腔注射糞便濾液引起腹膜炎很快死亡（80%24小時內死亡），來不及做實驗治療觀察，而且糞便劑量及細菌菌株不好控製，因此不能準確重複實驗結果。
（五）易行性和經濟性
在複製動物模型時，所采用的方法應盡量做到容易執行和合乎經濟原則。靈長類動物與人最近似，複製的疾病模型相似性好，但稀少昂貴，即使獼猴也不可多得，更不用說猩猩、長臂猿。幸好很多小動物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以複製出十分近似的人類疾病模型。它們容易作到遺傳背景明確，體內微生物可加控製、模型性顯著且穩定，年齡、性別、體重等可任意選擇，而且價謙易得、便於飼養管理，因此可盡量采用。除非不得已或一些特殊疾病（如痢疾、脊髓灰白質炎等）研究需要外，盡量不用靈長類動物。除了在動物選擇上要考慮易行性和經濟性原則外，而且在模型複製的方法上、指標的觀察上也都要注意這一原則。
二、注意事項
設計動物模型時除了要了解掌握上述一些原則外，還要注意下列一些問題：
（一）注意模型要盡可能再現所要求的人類疾病
複製模型時必須強調從研究目的出發，熟悉誘發條件、宿主特征、疾病表現和發病機理，即充分了解所需動物模型的全部信息，分析是否能得到預期的結果。例如誘發動脈粥樣硬化時，草食類動物兔需要的膽固醇劑量比人高得多，而且病變部位並不出現在主動脈弓。病理表現為纖維組織和平滑肌增生為主，可有大量泡沫 樣細胞形成斑塊，這與人類的情況差距較大。因此要求研究者懂得，各種動物所需的誘發劑量、宿主年齡、性別和遺傳性狀等對實驗的影響，以及動物疾病在組織學、生化學、病理學等方麵與人類疾病之間的差異。要避免選用與人類對應器官相似性很小的動物疾病作為模型材料。為了增加所複製動物疾病模型與人類疾病的相似性，應盡量選用各種敏感動物與人類疾病相應的動物模型，可參考相關文章《各種敏感動物與人類相似的疾病模型》。
（二）注意所選用動物的實用價值
模型應適用於多數研究者使用，容易複製，實驗中便於操作和采集各種標本。同時應該首選一般飼養員較熟悉而便於飼養的動物作研究對象，這樣，就無需特殊的飼養設施和轉運條件，經濟上和技術上容易得到保證。
此外，動物來源必須充足，選用多胎分娩的動物對擴大樣本和重複實驗是有益的。尤其對慢性疾病模型來說，動物須有一定的生存期，便於長期觀察使用，以免模型完成時動物已頻於死亡或斃於並發症。
野生動物在自然環境中觀察有助於正確評價自然發病率和死亡率。但記錄困難，在實驗條件下維持有一定難度，且對人和家畜有直接和間接的威脅，使用時要特別加以注意。因此，複製模型時必須注意動物種群的選擇，要了解各類動物種群的特點和對複製動物的影響。
用於生物醫學研究的動物種群，可按其遺傳成分和其環境被研究人員控製的程度，分為三種基本類型：⑴實驗室類型，它們可提供最大程度的遺傳和環境操 作；⑵家養類型，不論是鄉村或城市飼養的，人類對其幹擾的程度不同，且動物環境與人類環境可為能極為接近；⑶自然生態類型。幾乎沒有人為的幹擾。可能某種 動物（齧齒目、食肉目、兔形目）可按所有三類類型進行研究，這就增加了對環境和遺傳因素作比較研究的可能性。在選用三類動物種群複製動物模型時，必須了解它們各自的優點和缺點。
（三）注意環境因素對模型動物的影響
複製模型的成敗往往與環境的改變有密切關係。擁擠、飲食改變、過度光照、噪音、屏障係統的破壞等，任何一項被忽視都可能給模型動物帶來嚴重影響。除此以外，複製過程中固定、出血、麻醉、手術、藥物和並發症等處理不當，同樣會產生難以估量的惡果。因此，要求盡可能使模型動物處於最小的變動和最少的幹擾 之中。
（四）不能盲目地使用近交係動物，不然會導致不能控製的因素進入實驗
例如自發性糖尿病大鼠(BB、Wistar)除具有糖尿病臨床特征外，還發現多種病理變化（外周神經係統嚴重病變、睾丸萎縮、甲狀腺炎、胃潰瘍、惡性淋巴瘤等）。因此要有目的地選擇。半個世紀以來，近交係的開發不斷提供著新的動物模型材料，大、小鼠疾病作為模型在醫學使用量已高達70～90%。利用 近交係作動物模型時還必須認識到：
1。動物形成亞係後不應該再視為同一品係。要充分了解新品係的特征和背景材料。
2。即使作為已形成模型的品係，由於不適當的育種方法和環境改變，還可發生新的基因突變和遺傳漂變；即存在著變種甚至斷種的危險。
3．國外經常取用二種近交係的雜交一代（F1）作為模型。其個體之間均一性好，對實驗的耐受性強，又多少克服了近交係的缺點。但盲目引進F1代動物對複製所要求的模型是缺乏意義的。
（五）動物進化的高級程度並不意味著所有器官和功能接近於人的程度
複製動物模型時，在條件允許的情況下，應盡量考慮選用與人相似、進化程度高的動物作模型。但不能因此就認為進化程度越高等的動物其所有器官和功能越接近於人。例如，非人靈長類誘發動脈粥樣硬化時，病變部位經常在小動脈、即使出現在大動脈也與人類分布不同。據報導用鴿（White Gameau Pigeon）作這類模型時，胸主動脈出現的黃斑麵積可達10%，鏡下變化與人也比較相似，因此也廣泛被研究者使用。
（六）正確地評估動物疾病模型
應該懂得沒有一種動物模型能完全複製人類疾病真實情況，動物畢竟不是人體的縮影。模型實驗隻是一種間接性研究，隻可能在一個局部或幾個方麵與人類疾病相似。因此，模型實驗結論的正確性隻是相對的，最終必須在人體身上得到驗證。複製過程中一旦出現與人類疾病不同的情況，必須分析其分岐範圍和程度，找到相平行的共同點，正確評估哪些是有價值的。
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