糖尿病新藥機會最活躍國內藥企研發方向在哪？
盡管目前臨床應用的糖尿病治療藥物眾多，但臨床有更高的要求，包括更好的療效、平穩的降糖、餐後迅速控製血糖、避免並發症發生、更便捷的給藥方式、減少低血糖等，乃至出現並發症後的控製和治療等。
因此，在規模巨大的這個市場，研發依然非常活躍，新靶點、新機理和新給藥方式藥物層出不窮，備受業界關注。根據湯森路透最新研發數據，目前有超過200個在研糖尿病用藥，其中熱門的是DPP-4抑製劑、胰島素類似物、GLP-1激動劑等。此外，目前研究較熱的還包括胰高血糖素受體拮抗劑、瘦素類似物、胰澱素受體激動劑等。
DPP-4抑製劑
優勢：在歐美為主流口服藥
市場看點：大量在研品種，但要看與已上市或即將上市的品種相比是否有亮點
目前約有27個正在研究階段的DPP-4抑製劑類降糖藥。DPP-4是一種體內的酶，其主要作用是分解體內的蛋白質。其中一種被DPP-4分解的蛋白質名為GLP-1，GLP-1可以通過刺激胰島素、抑製升糖素、抑製胃排空和讓胰島細胞重生的方式來降低血糖。因此，抑製DPP-4可以增加體內的GLP-1，從而起到降糖作用。
默沙東的捷諾維（西格列汀）是全球第一個推出的DPP-4抑製劑產品。與傳統促胰島素分泌劑相比，捷諾維等該類藥物降糖療效確切、低血糖風險小、基本不增加體重和出現胃腸道反應。
更平穩的藥性、更好的依從性，無疑是降糖藥的一個研究方向。在DPP-4類藥物逐步在歐美成為主流口服用藥的同時，製藥企業也在加緊長效DPP-4類藥物的開發。目前居於領先地位的是日本武田製藥，其長效DPP-4抑製劑Trelagliptin在日本的臨床研究已經順利完成，處於新藥審批階段。DPP-4類藥物的龍頭默沙東也不甘人後，其長效DPP-4抑製劑Omarigliptin已在全球進行多中心Ⅲ期臨床研究。兩個藥物的研究結果都顯示，一周一次給藥也能達到普通DPP-4抑製劑每日一次給藥的效果。
除了以上兩個藥物，還有多個處於Ⅲ期研究的藥物，其中就包括恒瑞的瑞格列汀，作為原創新藥，這也顯示了中國的新藥創製水平與國外逐步接近。
國內外還有大量處於研發早期階段的原創DPP-4類藥物，尤以中國最為明顯。但值得注意的是，大部分品種與已上市或即將上市的品種相比毫無亮點，這樣的原創藥的未來甚至不如高端仿製藥。
GLP-1激動劑
優勢：療效和安全性比DPP-4抑製劑更好，但隻能注射給藥
市場看點：石藥的Exendin-4和恒瑞的PEX-168，已進入臨床研究階段
GLP-1激動劑類藥物是另一類研究非常活躍的糖尿病用藥。其機理與DPP-4抑製劑相似，都是通過調節糖尿病患者GLP-1水平起到治療效果。但相比較而言，其療效和安全性更為卓越，部分藥物的作用時間更長。
不過，由於這類藥物屬於多肽類藥物，無法口服給藥，注射給藥增加了患者給藥的難度，而價格較高則阻礙了藥品的推廣。
首個獲批的GLP-1類藥物是禮來、阿斯利康和BMS共同銷售的艾塞那肽，此後諾和諾德的利拉魯肽、GSK的阿必魯肽和賽諾菲的利西拉來也獲批上市。
在研品種中，諾和諾德的Semaglutide目前處於Ⅲ期臨床研究，諾和諾德宣稱其安全性優於利拉魯肽。羅氏在糖尿病線比較薄弱，但其處於Ⅱ期研究階段的在研藥物RG-7697也頗受期待，它屬於雙靶點，可同時激動GLP-1和抑胃肽受體GIP。
在國內，目前有2個進入臨床研究階段的GLP-1類藥物，分別是石藥的Exendin-4和恒瑞的PEX-168。其中，後者通過聚乙二醇化有效增加給藥間隔，提高藥品的依從性。
胰島素類似物
優勢：對多數2型患者，依然是最好的治療方案
市場看點：長效胰島素、非注射胰島素
最新的研究認為，對於多數2型糖尿病患者，胰島素依然是最好的治療方案。業界一直致力於研究更好的胰島素類似物。根據湯森路透數據，目前有30餘個胰島素類似物正處於研究階段。
長效胰島素一直是未來的一個重點發展方向，目前市場的領導者是甘精胰島素。不過，禮來的peglispro將成為一個挑戰者，已完成的Ⅲ期臨床顯示，該藥多個指標優於甘精胰島素，其中核心指標糖化血紅蛋白降低水平優於甘精胰島素。
超長效胰島素也許是未來的一個發展方向。諾和諾德的德穀胰島素已在日本和歐盟獲批，該藥是第一個將胰島素注射頻次延長到一周的胰島素注射劑，有報道稱該藥在日本上市後迅速占據了日本20%的胰島素市場份額。需要指出的是，該藥尚未獲得FDA的認可，FDA對該藥的長期療效和安全性持謹慎態度，諾和諾德需要更多的臨床數據作支撐。
不過，真正影響胰島素成為首選治療方案的原因是依從性問題。盡管新的注射筆越來越方便，疼痛感小，但大眾依然對每日多次注射給藥感到恐懼。開發非注射給藥無疑能消除這些患者的恐懼。盡管技術已經能實現，但多年來非注射胰島素的失敗案例依然層出不窮。
Afrezza是現在看來有希望真正進入市場的非注射胰島素，該藥還是采用了吸入式給藥。MannKind的Afrezza於2014年7月通過了FDA的審批，該藥由賽諾菲進行市場推廣。Afrezza能否不重蹈Exubra的覆轍還需要市場檢驗，但Exubra的失敗原因絕不是MannKind所說的“輝瑞的吸入器設計不夠時尚”。FDA批準Afrezza的同時，對其黑框警示，排除了大量呼吸係統疾病及吸煙的糖尿病患者，而且是否依然和Exubra一樣需要定期進行肺活量檢測也是一個問題，潛在的低血糖問題也將阻礙產品推廣。
ORMD-0801同為非注射胰島素。與Afrezza相比，該品的創新難度更大。該藥是以色列Oramed開發的口服胰島素膠囊，其Ⅱ期臨床已經在歐盟取得了成功。當然，能否上市還有待更大規模的Ⅲ期臨床結果。
SGLT-2抑製劑
優勢：改善胰島素抵抗，低血糖、水鈉瀦留和心血管事件等副作用少
市場看點：短期多隻新藥上市，國內上海白鷺和恒瑞有在研品種
鈉-萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2抑製劑）是最新一個取得臨床成功的糖尿病新靶點，目前已有成功獲批的品種。SGLT-2抑製劑可以從尿中排出多餘的葡萄糖，從而減少糖基化蛋白，改善肝髒和外周組織的胰島素敏感性和β細胞功能，同時能進一步改善肝髒胰島素抵抗，從而促使肝糖輸出恢複正常。與傳統抗糖尿病藥物相比，該類藥物副作用較少，不易引起低血糖並能改善胰島素抵抗，水鈉瀦留和心血管事件的發生率都極低，且適用於腎性糖尿病患者。
達格列淨（dapagliflozin）是首個獲批的該類藥物，由阿斯利康研製最先於2012年獲得EMA的批準。此後J&J的坎格列淨也獲得FDA的批準。短短一年間獲批的此類藥物還包括安斯泰來的伊格列淨、勃林格殷格翰的empagliflozin和日本大正的魯格列淨。
SGLT-2抑製劑也吸引了國內製藥企業。湯森路透數據顯示，上海白鷺醫藥和恒瑞都有在研品種正處於臨床研究階段。
新複方組合
優勢：增強療效
看點：DPP-4+SGLT-2，長效胰島素+GLP-1
複方製劑也是糖尿病研究領域的重要方向。二甲雙胍和各種新型口服製劑的複方製劑是非常常見的複方組合，此外還有一些更具亮點的新組合方式。
DPP-4和SGLT-2兩類藥物是最新的口服降糖類藥物。研究認為，兩種藥物聯用可能具有協同增效的效果，saxagliptin和dapagliflozin的複方製劑，以及gemigliptin和rosuvastatin的複方製劑，都已進入Ⅲ期研究階段。從臨床研究結果看，兩類藥物聯用的降糖效果優於各自聯合二甲雙胍。當然，這類聯合應用的長期安全性和性價比還有待觀察。
此外，同為注射給藥的長效胰島素+GLP-1類似物，也是一種新的組合嚐試。賽諾菲的複方甘精胰島素利西拉來（lixisenatide）、諾和諾德的複方地特胰島素利拉魯肽，也都進入了Ⅲ期臨床階段。從臨床療效看，聯合給藥的效果優於單用藥物。不過，這樣的聯合應用，筆者認為不應作為常規治療的選擇。
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