賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的科學家進行的一項新研究顯示，在許多胰腺腫瘤的發展中經常發生的DNA突變似乎使這些癌症易受稱為PARP抑製劑的現有藥物的攻擊。
該發現近日發表在了《科學進展》上。研究表明，在最常見的胰腺腫瘤類型中，多達三分之二的患者病例在腫瘤細胞中缺失了該基因的一個拷貝。賓夕法尼亞大學的科學家發現，盡管這種刪除似乎有助於腫瘤生長，但腫瘤細胞中MYBBP1A剩餘拷貝的丟失卻具有相反的作用，從而大大降低了細胞的生長。
該小組通過在胰腺癌細胞和小鼠模型中進行的實驗證明，他們可以利用稱為PARP1抑製劑的現有藥物中的某些成員來利用此漏洞，這種藥物可以在MYBBP1A蛋白的水平已經很低時使其失活。目前，PARP1抑製劑主要用於治療卵巢癌和乳腺癌。
細胞與發育學教授肯尼斯·紮雷特（Kenneth Zaret）博士表示，某種類型的DNA缺失在胰腺癌中經常發生，他們在細胞和動物實驗中發現，這種DNA缺失使這些癌症對已有藥物有選擇性的敏感性。這是一個令人振奮的發現，因為目前沒有針對胰腺癌的高效治療方法；而且，該方法原則上可以用於尋找其他具有DNA缺失特征的癌症的新治療方法。
胰頭癌和囊腺癌具有iv對比度的軸向CT圖像（圖片來源:Science）
美國癌症協會估計，每年在美國有將近 60,000 人被診斷患有胰腺癌，其中近 50,000 人死於這些癌症。胰腺癌的治愈率非常低，主要是因為這些癌症往往僅在晚期開始在體內擴散時才被發現，並且對化學療法和其他療法具有相對的抵抗力，因此迫切需要更好的胰腺癌治療方法。
胰腺癌、胰管腺癌或 PDAC 是最常見的形式，通常具有部分刪除 17 號染色體的特征。人類細胞具有 22 對染色體以及X和Y性染色體。在 PDAC 中丟失了第 17 號染色體一個拷貝的一部分，意味著位於該染色體上的許多基因僅剩下一個拷貝，因此這些基因編碼的蛋白質水平降低了。這最終會促進受影響的癌細胞的生長，部分原因是受影響的蛋白質之一是腫瘤抑製物 P53，它通常可作為強大的故障安全開關，防止細胞過度分裂。
Zaret實驗室的美國胃腸病學博士後研究員 Antony Hsieh 博士在研究期間想知道，這些 17 號染色體缺失中其他基因的丟失是否會使 PDAC 細胞變得脆弱，從而可以利用未來或現有的藥物進行開發。他最終選擇了 MYBBP1A。
Hsieh及其同事發現，在缺失 17號 染色體的 PDAC 細胞中，MYBBP1A 的一個拷貝丟失，使細胞更加癌變，從而增加了 P53 部分丟失的促生長作用。另一方麵，科學家發現，使用基因工程技術使 MYBBP1A 的其餘拷貝失活，有效地阻滯了 PDAC 細胞癌性生長的刹車。
通過回顧生物學文獻並進行自己的實驗，科學家還發現 MYBBP1A 蛋白作用於細胞核 DNA 上，以促進生長基因的活性，並與稱為 PARP1 蛋白的蛋白緊密相互作用。這暗示了治療的機會，因為研究人員最近開發了一種稱為 PARP1 抑製劑的抗癌藥物。
PARP1 抑製劑被批準用於治療乳腺癌和卵巢癌，其作用機理與 MYBBP1A 無關。但是，某些 PARP1 抑製劑似乎是通過將 PARP1 蛋白捕獲在細胞核中卷曲的 DNA上而部分起作用的。正如 Penn Medicine 小組發現的那樣，以這種方式捕獲PARP1 的 PARP1 抑製劑（即藥物 olaparib 和 niraparib）從染色體上排出了殘留量的 MYBBP1A 蛋白，從而破壞了其在細胞核中的生長促進功能。在具有兩個 MYBBP1A 基因的工作拷貝和充足的 MYBBP1A 蛋白供應的細胞中，這些藥物似乎無效。但是在丟失了一份 MYBBP1A 拷貝的 PDAC 細胞中，這些藥物具有終止生長的作用，例如完全敲除 MYBBP1A 基因。
該團隊在使用 PDAC 細胞的實驗皿實驗中證明了這一點，並表明，在移植了缺少一個MYBBP1A 拷貝的人 PDAC 細胞的小鼠中，用 olaparib 治療小鼠的腫瘤要比未經治療的未經移植的小鼠小得多。
結果表明，奧拉帕尼和尼拉帕利布可能對成千上萬例胰腺腫瘤細胞僅含有一份MYBBP1A 的患者具有實質性益處研究人員希望這些發現可以鼓勵其他人將癌症中遺傳物質的損失視為開發針對這些癌症的新策略的機會。
研究人員將通過進一步的臨床前實驗以及進行 PARP1 抑製劑在選定的胰腺癌患者中的臨床試驗，以加快其 PARP1 抑製劑策略的開發。作為這項工作的一部分，科學家們正在與醫學博士 Kojo Elenitoba-Johnson ，賓夕法尼亞大學醫學博士 Peter C. Nowell 教授以及賓夕法尼亞州個性化診斷中心主任合作，開發一種能夠揭示胰腺癌患者何時患病的診斷測試。
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