褪黑素是大腦鬆果體產生的一種激素。人們也可以將其作為一種天然或合成的補充劑來促進睡眠。褪黑素在體內發揮許多作用，但最主要作用是維持晝夜節律。晝夜節律是人體內的生物鍾，它告訴人體何時睡覺、何時醒來。對人類來說，中樞生物鍾位於大腦的視交叉上核（SCN）區域。利用每天的晝夜模式，SCN創造並維持一個有規律的睡眠和覺醒周期。光線水平信號到達SCN，然後傳遞到大腦中心深處的鬆果體。鬆果體在晚上釋放褪黑素，並在白天阻止其釋放。一些食物含有褪黑素，褪黑素也可製成藥片或軟糖形式的補充劑。
隨著COVID-19繼續在世界範圍內傳播，重新使用已經獲得FDA批準的藥物仍然是最有效和成本最低的治療或預防疾病的有效方法。根據近日發表在《PLOS Biology》上的研究結果，由克利夫蘭診所勒納研究所的研究人員開發的一種新型人工智能平台，用於識別可能用於COVID-19再利用的藥物。
該平台量化了COVID-19與其他6種疾病的關聯，包括自身免疫性、惡性腫瘤、心血管、代謝、神經和肺疾病。首先進行網絡分析，然後進行單細胞RNA測序數據分析，以鑒定COVID-19及其相關症狀之間的潛在病理生物學關係。此外，研究人員使用網絡醫學調查結果和大型COVID-19患者注冊數據庫中的患者數據來識別現有的FDA批準的藥物並確定其優先級，將其作為潛在的COVID-19候選藥物，該研究表明褪黑素是有希望的候選藥物。
基於網絡的COVID-19相關疾病表現的測量
研究人員係統地評估了多種疾病與COVID-19的基於網絡的關係。使用了最先進的網絡鄰近性評估方法，以考慮人類相互作用基因組網絡的拓撲結構來評估疾病蛋白與SARS-CoV-2宿主蛋白的連通性和緊密性。研究人員發現每個疾病與疾病之間都有一個基於網絡的明確定義。如果COVID-19模塊和另一個疾病模塊之間的足跡非常接近（Z得分低且P < 0.05），則接近程度表明了它們的生物學關係：更緊密的網絡接近度表明COVID-19與特定疾病之間表現出更高的潛力。首先注意到免疫學、神經病學、癌症和心血管疾病和代謝性疾病相比與其他SARS-CoV-2譜圖的網絡聯係更為頻繁。一些疾病與某些SARS-CoV-2數據集有著顯著的相似性，表明在某些水平上存在關聯。
通過網絡鄰近性度量量化的與COVID-19相關的疾病表現概況（來源：PLOS Biology）
網絡可視化可以進一步顯示SARS-CoV-2與其他疾病之間的聯係，呼吸窘迫綜合征和膿毒病是嚴重COVID-19患者的2個主要死亡原因。研究人員發現多種SARS-CoV-2宿主蛋白與疾病相關蛋白直接相連。ABCA3是一種脂質轉運蛋白，位於AT2細胞的層狀體外膜中。ABCA3基因的突變可破壞肺表麵活性物質的穩態並導致遺傳性肺疾病。另一種膜表麵蛋白，即SFTPC編碼的與肺相關的表麵活性劑蛋白，如果折疊錯誤會引起肺損傷。對於膿毒症，在網絡中存在多種炎症和免疫相關蛋白，例如IRAK1、IRAK3、IKBKB和STAT3，這表明在COVID-19和膿毒症中激活的炎症反應重疊。據報道，由對SARS-CoV-2感染的先天免疫反應失調引起的某些細胞因子（如IL-6）的過度生產會導致“細胞因子風暴”，即眾所周知的細胞因子釋放綜合征。對5項COVID-19臨床研究的分析顯示，與非嚴重COVID-19的患者相比，嚴重COVID-19的患者的IL-6水平升高，平均差異為33.0 pg / ml。這些結果表明，IL-6在與COVID-19相關的呼吸窘迫綜合征和敗血症中起關鍵作用。
針對COVID-19的基於網絡的藥物重用
對SARS-CoV-2靶標與人類疾病之間複雜相互作用的了解表明，藥物可能會被重新利用，因為靶向其他疾病的藥物可能會通過共享的功能性PPI網絡潛在地靶向SARS-CoV-2。此外，重新利用藥物還可能揭示原始批準的適應症或疾病與COVID-19之間無法識別的生物學聯係。
因此，接下來使用本研究建立的藥物目標網絡以及SARS-CoV-2相互作用組的圖譜，進行基於網絡的藥物再利用建模。對於具有多個目標的藥物而言要有效對抗疾病，其目標蛋白質應在人類相互作用組中相應疾病網絡的內部或附近。使用最新的網絡鄰近度框架，測量了近3,000種藥物的“最接近”鄰近性和4種SARS-CoV-2宿主基因/蛋白質譜。此外，使用5個基因/蛋白質表達數據集進行了基因集富集分析（GSEA）：1個SARS-CoV-2轉錄組學數據集，1個SARS-CoV-2蛋白質組學數據集，1個MERS-CoV數據集和2個SARS-CoV-1轉錄組學數據集。GSEA被用來評估單個藥物在病毒改變的轉錄組或蛋白質組水平上逆轉表達的潛力。
基於網絡的COVID-19藥物用途預測（來源：PLOS Biology）
研究人員總共計算出了34種與SARS-CoV-2數據集相關的藥物，這些藥物明顯靠近2個或更多SARS-CoV-2宿主蛋白集。這些藥物最常見的類別是抗生素和β2激動劑，其次最常見的疾病類別是心血管疾病。在這34種藥物中，有3種藥物與此處研究的所有4個SARS-CoV-2數據集都具有顯著的網絡鄰近性。這些藥物分別是（1）抗生素頭孢地尼，它是一種頭孢菌素，用於治療細菌感染；（2）抗腫瘤藥托瑞米芬，一種選擇性的雌激素受體調節劑，在低微摩爾水平下表現出顯著的阻斷多種病毒感染的活性，包括埃博拉病毒；（3）降壓藥厄貝沙坦，一種血管緊張素II受體阻滯劑（ARB），可通過抑製鈉或膽汁酸共轉運蛋白來抑製病毒進入。
來自COVID-19注冊中心數據的支持預測藥物再利用策略
接下來，研究人員使用來自克利夫蘭診所COVID-19患者注冊中心的大規模患者數據集評估藥物與結果的關係。將這34種藥物重新定位後，發現了褪黑激素和卡維地洛。褪黑激素是許多活生物體共同的生理激素，而卡維地洛被批準用於高血壓和心力衰竭。進行了回顧性COVID-19隊列分析，以驗證褪黑激素和卡維地洛的潛在預防作用。
在俄亥俄州和佛羅裏達州的克利夫蘭診所醫療係統中，共有26779名患者接受了COVID-19的檢測。結果發現，褪黑激素的使用將SARS-CoV-2實驗室檢測結果呈陽性的可能性降低了28％。血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEIs）和ARB是治療高血壓的兩種常見藥物，最近的一項研究表明，使用ACEI或 ARB的COVID-19高血壓患者與不使用的相比有較低的死亡率。總而言之，基於網絡的預測和多種觀察性分析表明，褪黑激素的使用為COVID-19提供了潛在的預防和治療策略；然而，迫切需要隨機對照臨床試驗來有意義地測試褪黑激素對COVID-19的作用。
結果與討論
研究人員通過網絡鄰近度測量和GSEA分析，以計算方式對將近3,000種FDA批準或研究性藥物的潛在抗SARS-CoV-2效果進行了優先排序。重點列出了34種可重複使用的藥物及其已報道的抗病毒譜，其中8種藥物目前正在進行COVID-19臨床試驗，其中以褪黑激素為主。研究人員使用大規模的COVID-19患者注冊數據庫進一步探討了褪黑激素與藥物—疾病的關係。在接受SARS-CoV-2檢測的個體中，褪黑素的使用使SARS-CoV-2檢測結果呈陽性的可能性分別降低了28％和52％。此外，褪黑素抑製吸煙引起的NLRP3炎性體活化並減輕肺部炎症，不僅可以通過降低NF-κBp65和腫瘤壞死因子-α的表達，還可以通過增加抗炎性細胞因子來實現，它們也可以具有抗炎性作用，因此需要大規模的觀察性研究和隨機對照試驗來驗證褪黑激素對COVID-19患者的臨床益處。但重要的是，在設計試驗時必須了解要重新使用的藥物的作用機理，例如減少病毒進入的藥物對預防感染或許在COVID-19病程的早期非常有益，但在嚴重或中末期感染中可能沒有意義。
研究人員表示該研究具有一定的局限性，盡管整合了多個來源的數據以建立人類交互基因組和藥物靶向網絡，但它們仍不完整。最近的研究表明，COVID-19是一種影響多種細胞類型、組織和器官的係統性疾病，因此了解病毒與其他疾病之間複雜的相互作用是了解COVID-19相關並發症和確定可重複使用藥物的關鍵。總之，此項研究為增強對COVID-19相關合並症的理解並促進COVID-19候選藥物的鑒定提供了一種強大的、綜合的網絡醫學策略。克利夫蘭診所基因組醫學研究所助理研究員鄭飛雄博士說：“重要的是要注意，這些發現並不意味著人們不谘詢醫師就可以開始服用褪黑激素。”
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